Giải thưởng Âm nhạc Mỹ lần thứ 49 được tổ chức vào ngày 21 tháng 11 năm 2021, tại Nhà hát Microsoft ở Los Angeles, ghi nhận các nghệ sĩ, đĩa đơn và album được yêu thích nhất năm 2021.[1]Cardi B là người dẫn chương trình, theo sau Queen Latifah (1995) với tư cách là nữ rapper duy nhất trong lịch sử làm được điều này.[2][3][4][5][6] Cardi B đã trở thành nghệ sĩ đầu tiên ba lần giành được giải Bài hát Rap/Hip Hop được yêu thích nhất. BTS, Doja Cat và Megan Thee Stallion đã giành được 3 giải mỗi nghệ sĩ.
Buổi lễ là buổi lễ đầu tiên được sản xuất dưới biểu ngữ của MRC Live & Alternative, trước đây được gọi là Dick Clark Productions, sau khi việc sử dụng tên đó kết thúc vào tháng trước.
Các đề cử đã được công bố trên chương trình Good Morning America của ABC, chương trình buổi sáng "The Get Up" của Spotify, và thông qua tài khoản Twitter của American Music Awards vào ngày 28 tháng 10 năm 2021. Olivia Rodrigo nhận được nhiều đề cử nhất với 7, tiếp theo là Weeknd với 6, và Bad Bunny, Doja Cat và Giveon với 5 đề cử.[15][16]BTS trở thành nghệ sĩ châu Á đầu tiên nhận giải Nghệ sĩ của năm tại Giải thưởng Âm nhạc Mỹ. Ba hạng mục mới đã được giới thiệu vào năm 2021: Bài hát xu hướng được yêu thích nhất, Nhóm nhạc/Bộ đôi Latin được yêu thích nhất và Nghệ sĩ nhạc Phúc âm được yêu thích nhất.[17]
Người chiến thắng sẽ xuất hiện đầu tiên và được đánh dấu bằng chữ In đậm.[18][19]
MRC Live & Alternative, nhà sản xuất chương trình Giải thưởng Âm nhạc Mỹ, đã thông báo vào cuối tháng 10 rằng ca sĩ nhạc đồng quê Morgan Wallen sẽ không được phép tham dự buổi lễ hoặc nhận bất kỳ giải thưởng nào giành được từ xa. Wallen đã nhận được 2 đề cử cho Nam nghệ sĩ Đồng quê được yêu thích nhất và Album Đồng quê được yêu thích nhất. MRCL & A tuyên bố rằng "Wallen là một ứng cử viên năm nay dựa trên bảng xếp hạng. Vì hành vi của anh không phù hợp với các giá trị cốt lõi của chúng tôi, chúng tôi sẽ không đưa anh vào chương trình với bất kỳ tư cách nào (biểu diễn, dẫn chương trình, nhận giải). Chúng tôi có kế hoạch đánh giá sự tiến bộ của anh trong việc thực hiện công việc có ý nghĩa với tư cách là thành viên của cộng đồng người Da đen và sẽ cân nhắc việc anh tham gia các chương trình trong tương lai."[17][20]