Moexipril

Moexipril

Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Univasc
AHFS/Drugs.com	Chuyên khảo
MedlinePlus	a695018
Danh mục cho thai kỳ	US: D (Bằng chứng về rủi ro)
Dược đồ sử dụng	Oral
Mã ATC	C09AA13 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	UK: POM (chỉ bán theo đơn) US: ℞-only Nói chung: ℞ (Thuốc kê đơn)
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	13-22%
Liên kết protein huyết tương	90%
Chuyển hóa dược phẩm	Hepatic (active metabolite, moexiprilat)
Chu kỳ bán rã sinh học	1 hour; 2-9 hours (active metabolite)
Bài tiết	50% (faeces), 13% (urine)
Các định danh
Tên IUPAC (3S)-2-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carboxylic acid
Số đăng ký CAS	103775-10-6
PubChem CID	91270
IUPHAR/BPS	6571
DrugBank	DB00691^N
ChemSpider	82418^N
Định danh thành phần duy nhất	WT87C52TJZ
KEGG	D08225^Y
ChEMBL	CHEMBL1165^N
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C27H34N2O7
Khối lượng phân tử	498.568 g/mol
(kiểm chứng)

Moexipril một chất ức chế men chuyển angiotensin (chất ức chế men chuyển) ^[1] được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và suy tim sung huyết. Moexipril có thể được dùng một mình hoặc với các thuốc chống tăng huyết áp hoặc thuốc lợi tiểu khác.^[2]

Nó hoạt động bằng cách ức chế chuyển angiotensin I thành angiotensin II.^[3]

Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1980 và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 1995.^[4] Moexipril có sẵn từ Schwarz Pharma dưới tên thương mại Univasc.^[3][5]

Tác dụng phụ

Moexipril thường được dung nạp tốt ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp.^[6] Hạ huyết áp, chóng mặt, tăng ho, tiêu chảy, hội chứng cúm, mệt mỏi và đỏ bừng đã được tìm thấy ảnh hưởng đến ít hơn 6% bệnh nhân được kê đơn moexipril.^[3][6]

Cơ chế tác động

Là một chất ức chế men chuyển, moexipril gây ra giảm ACE. Điều này ngăn chặn sự chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II. Sự tắc nghẽn của angiotensin II hạn chế tăng huyết áp trong mạch máu. Ngoài ra, moexipril đã được tìm thấy có tính chất bảo vệ tim mạch. Chuột được cho moexipril một tuần trước khi gây ra nhồi máu cơ tim, hiển thị kích thước nhồi máu giảm.^[7] Tác dụng bảo vệ tim của thuốc ức chế men chuyển được trung gian thông qua sự kết hợp giữa ức chế angiotensin II và tăng sinh bradykinin.^[8][9] Tăng nồng độ bradykinin kích thích sản xuất tuyến tiền liệt E₂ ^[10] và oxit nitric,^[9] gây giãn mạch và tiếp tục gây tác dụng chống đông.^[8] Ức chế angiotensin II bằng moexipril làm giảm tác dụng tu sửa trên hệ thống tim mạch. Một cách gián tiếp, angiotensin II kích thích sản xuất endothelin 1 và 3 (ET1, ET3) ^[11] và yếu tố tăng trưởng biến đổi beta-1 (TGF-β1),^[12] tất cả đều có tác dụng tăng sinh mô bị chặn bởi hành động của moexipril. Tác dụng chống đông của moexipril cũng đã được chứng minh bằng các nghiên cứu in vitro nơi moexipril ức chế sự tăng trưởng kích thích estrogen của nguyên bào sợi tim ở trẻ sơ sinh ở chuột.^[9] Các chất ức chế men chuyển khác cũng đã được tìm thấy để tạo ra những hành động này.

Dược lý

Moexipril có sẵn dưới tiền chất moexipril hydrochloride, và được chuyển hóa ở gan để tạo thành hợp chất hoạt động dược lý moexiprilat. Sự hình thành của moexiprilat là do thủy phân một nhóm este ethyl.^[13] Moexipril được hấp thu không đầy đủ sau khi uống, và sinh khả dụng của nó thấp.^[14] Thời gian bán hủy dược động học dài và ức chế men chuyển dai dẳng của moexipril cho phép dùng một lần mỗi ngày.^[15]

Moexipril rất ưa lipid,^[2] và nằm trong cùng phạm vi kỵ nước với quinapril, benazepril và ramipril.^[15] Các chất ức chế men chuyển lipophilic có khả năng thâm nhập vào màng dễ dàng hơn, do đó, mô ACE có thể là mục tiêu bổ sung cho huyết tương. Một sự giảm đáng kể trong hoạt động của mô (phổi, cơ tim, động mạch chủ và thận) đã được chứng minh sau khi sử dụng moexipril.^[8]

Nó có thêm tác dụng ức chế PDE4.^[16]

Tổng hợp

Tổng hợp Moexipril:^[17][18]

Sự tổng hợp chuỗi bên tương tự dipeptide quan trọng liên quan đến quá trình kiềm hóa este tert-butyl của L-alanine (2) với ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate (1); nguyên mẫu của đồng phân mong muốn là do cảm ứng không đối xứng từ trung tâm trị liệu liền kề. Phản ứng của sản phẩm với hydro chloride sau đó tách nhóm tert-butyl để tạo ra một nửa axit (3).^[19] Kết hợp axit đó với amin thứ cấp trên tetrahydroisoquinoline (4) tạo ra amin tương ứng. Este tert-butyl trong sản phẩm này một lần nữa được cắt bằng hydro chloride để thu được moexipril (5).

Tham khảo

1. Hochadel, Maryanne biên tập (2006). The AARP Guide to Pills. Sterling Publishing Company. tr. 640. ISBN 978-1-4027-1740-6. Truy cập ngày 9 tháng 10 năm 2009.^{[liên kết hỏng]}
2. ^ Belal, F.F, K.M. Metwaly, and S.M. Amer. "Development of Membrane Electrodes for the Specific Determination of Moexipril Hydrochloride in Dosage Forms and Biological Fluids." Portugaliae Electrochimica Acta. 27.4 (2009): 463-475.
3. ^ Rodgers, Katie, Michael C Vinson, and Marvin W Davis. "Breakthroughs: New drug approvals of 1995 -- part 1." Advanstar Communications, Inc. 140.3 (1996): 84.
4. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (bằng tiếng Anh). John Wiley & Sons. tr. 468. ISBN 9783527607495.
5. Dart, Richard C. (2004). Medical toxicology. Lippincott Williams & Wilkins. tr. 647. ISBN 978-0-7817-2845-4. Truy cập ngày 9 tháng 10 năm 2009.
6. ^ White, W. B.; Stimpel, M (1995). “Long-term safety and efficacy of moexipril alone and in combination with hydrochlorothiazide in elderly patients with hypertension”. Journal of Human Hypertension. 9 (11): 879–884. PMID 8583466.
7. Rosendorff, C (1996). “The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy”. Journal of the American College of Cardiology. 28 (4): 803–812. doi:10.1016/s0735-1097(96)00251-3. PMID 8837552.
8. ^ Chrysant, S. G. (1998). “Vascular remodeling: The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors”. American Heart Journal. 135 (2 Pt 2): 21–30. doi:10.1053/hj.1998.v135.86971. PMID 9488609.
9. ^ Hartman, J.C. "The role of bradykinin and nitric oxide in the cardioprotective action of ACE inhibitors." The Annals of Thoracic Surgery. 60.3 (1995): 789-792.
10. Jaiswal N, Diz DI, Chappell MC, Khosia MC, Ferrario CM (1992). “Stimulation of endothelial cell prostaglandin production by angiotensin peptides. Characterization of receptors”. Hypertension. 19 (2): 49–55. doi:10.1161/01.hyp.19.2_suppl.ii49.
11. Phillips, PA. "Interaction between endothelin and angiotensin II." Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 26.7. (1999): 517-518.
12. Youn, T. J.; Kim, H. S.; Oh, B. H. (1999). “Ventricular remodeling and transforming growth factor-beta 1 mRNA expression after nontransmural myocardial infarction in rats: Effects of angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 receptor blockade”. Basic research in cardiology. 94 (4): 246–253. doi:10.1007/s003950050149. PMID 10505424.
13. Kalász, H; Petroianu, G; Tekes, K; Klebovich, I; Ludányi, K; Gulyás, Z (2007). “Metabolism of moexipril to moexiprilat: Determination of in vitro metabolism using HPLC-ES-MS”. Medicinal Chemistry. 3 (1): 101–106. doi:10.2174/157340607779317490. PMID 17266629.
14. Chrysant, George S, PK Nguyen. "Moexipril and left ventricular hypertrophy." Vascular Health Risk Management. 3.1 (2007): 23-30.
15. ^ Cawello, W; Boekens, H; Waitzinger, J; Miller, U (2002). “Moexipril shows a long duration of action related to an extended pharmacokinetic half-life and prolonged ACE inhibition”. International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 40 (1): 9–17. doi:10.5414/cpp40009. PMID 11837383.
16. Cameron, RT; Coleman, RG; Day, JP; Yalla, KC; Houslay, MD; Adams, DR; Shoichet, BK; Baillie, GS (tháng 5 năm 2013). “Chemical informatics uncovers a new role for moexipril as a novel inhibitor of cAMP phosphodiesterase-4 (PDE4)”. Biochemical Pharmacology. 85 (9): 1297–1305. doi:10.1016/j.bcp.2013.02.026. PMC 3625111. PMID 23473803.
17. M. L. Hoefle, S. Klutchko, Đăng ký phát minh {{{country}}} {{{number}}}, "{{{title}}}", trao vào [[{{{gdate}}}]] ; eidem, Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 4.344.949 (both 1982 to Warner-Lambert).
18. Klutchko, Sylvester; Blankley, C. John; Fleming, Robert W.; Hinkley, Jack M.; Werner, Ann E.; Nordin, Ivan; Holmes, Ann; Hoefle, Milton L.; Cohen, David M. (1986). “Synthesis of novel angiotensin converting enzyme inhibitor quinapril and related compounds. A divergence of structure-activity relationships for non-sulfhydryl and sulfhydryl types”. Journal of Medicinal Chemistry. 29 (10): 1953–61. doi:10.1021/jm00160a026. PMID 3020249.
19. Kaltenbronn, James S.; Dejohn, Dana; Krolls, Uldis (2009). “SYNTHESIS OF [S-(R∗,R∗)] – ETHYL α–[(1–CARBOXYETHYL) AMINO]–BENEZENEBUTANOATE, AN IMPORTANT INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS”. Organic Preparations and Procedures International. 15: 35. doi:10.1080/00304948309355428.