Eicosanoide

Estructura química del acedu araquidónico, del cual deriven la gran mayoría de los eicosanoides.

Los eicosanoides o icosanoides son un grupu de molécules de calter lipídico aniciaes de la oxidación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbono tipo omega-3 y omega-6. Cumplen amplies funciones como mediadores pal sistema nerviosu central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune tantu en vertebraos como n'invertebraos.

Tolos eicosanoides son molécules de 20 átomos de carbonu y tán arrexuntaos en prostaglandines, tromboxanos, leucotrienos, y ciertos hidroxiácidos precursores de los leucotrienos. Constitúin les molécules arreyaes nes redes de comunicación celular más complexes del organismu animal, incluyendo'l ser humanu.[1][2]

Historia

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El términu foi usáu per primer vegada por E. J. Corey y los sos collaboradores en 1980, pa nomar un grupu de molécules que veníen de ciertu ácidu graso compuestu por 20 carbonos.[3]

Cincuenta años antes, en 1930, el xinecólogu Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib describieron la prostaglandina como un componente del semen (prosta de próstata) capaz de faer contraer la musculatura llisa del úteru. Ente 1929 y 1932, Burr y Burr demostraron que la eliminación de les grases de la dieta d'un animal xenera defectos nutritivos, d'onde describieron per primer vegada'l conceutu de ácidos grasos esenciales.[4]

En 1935, Ulf von Euler identificó la prostaglandina. En 1964 Sune Karl Bergström y Bengt Samuelsson enllazaron les observaciones previes al demostrar que los eicosanoides derivaben del ácidu araquidónico, consideráu apocayá unu de los ácidos grasos esenciales[5] y componente de los fosfolípidos de la membrana plasmática.

En 1971, Vane atopó que sustancies como l'aspirina exercen el so efeutu al traviés del bloquéu de la síntesis de prostaglandinas, una de les agrupaciones de los eicosanoides.[6] Von Euler recibió'l Premiu Nobel en medicina en 1970, y darréu en 1982 recibir Samuelsson, Vane y Bergström. E. J. Corey ganó'l Premiu Nobel de Química en 1990, principalmente pola síntesis de les prostaglandinas.

Bioquímica

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De cada tipu de molécula arrexuntada dientro de los eicosanoides deriven dos o tres molécules producíes, bien seya arriendes de un ácidu graso esencial tipu ω-3 o del tipu ω-6. va notase que les actividaes metabóliques de los derivaos de eicosanoides dependen de la so estructura molecular y, polo xeneral, la so estructura individual esplica los efeutos orgánicos de la omega-3 y de la omega-6.[7][8][9][10]

Estructura de dellos eicosanoides
Prostaglandina Y1. L'aniellu de 5 llaos ye carauterísticu de la so clase. Tromboxano A2. Los osíxenos enfusáronse nel aniellu. Leucotrieno B4. Note los trés doble enllaces conxugaos.
Prostaciclina I2. El segundu aniellu estremar de les prostaglandinas. Leucotrieno Y4, un exemplu d'un leucotrieno "cisteinilo".

Los eicosanoides son acedos carboxílicos, virtú del cual llogren les sos propiedaes metabóliques.[11] Aquellos derivaos de la omega-3 (ω-3) polo xeneral tienen peculiaridaes antiinflamatories, non tantu asina los derivaos de la omega-6 (ω-6). De los eicosanoides, les prostaglandinas y los tromboxanos inclúin aniellos enchíos y heterocíclicos, ente que los leucotrienos y los hidroxiácidos son lliniales (abiertes de principiu con cuenta de la so cadena). Toos ellos deriven del ácidu araquidónico (AA), y son acedos grasos esenciales. Amás del ácidu araquidónico, otros ácidos grasos esenciales tamién pueden sirvir como precursores na formación d'estes molécules, por casu, el acedu linoleico.

  • Les prostaglandines tienen 20 átomos de carbonu, un grupu d'acedu carboxílico y un aniellu de cinco carbono como parte de la so estructura. Toles prostaglandinas tienen un ciclopentano (un aniellu de cinco (penta) carbonos), sacante la prostaglandina I2, que tien un aniellu adicional.
  • Los tromboxanos son molécules cícliques (heterociclo) bien seya de 6 carbonos o de 5 carbonos con 1 osíxenu, formando esti postreru un pequeñu aniellu de oxano—un aniellu que contién 5 átomos de carbonu y un átomu d'osíxenu. Tienen estructures asemeyaes a les prostaglandinas y siguen la mesma nomenclatura. Consten d'un aniellu y dos coles. Atopáronse de primeres nos trombocitos (plaquetes), d'ellí'l so nome trombuxanu.
  • Los leucotrienos son molécules lliniales. Identificar en leucocitos y por ello conózse-yos como leucotrieno. Anque tienen cuatro enllaces dobles, primeramente pensábase que teníen 3 dobles enllaces conxugaos (d'ellí trieno). La so producción nel cuerpu forma parte d'una complexa secuencia metabólica qu'inclúi la producción de histamina.
  • El acedu linoleico (un ω-6) tien la postrera insaturación a seis asities del final y producen l'ácidu araquidónico y pueden formar direutamente la prostaglandina G2 (pro-inflamatorios). La pallabra linoleico vien de la planta llinu y -oleico rellacionáu colos aceites oleicos.
  • El acedu linolénico (un ω-3) tien la última insaturación a 3 posiciones del final, torgar producir acedu araquidónico por sigo mesmos. Son capaces de producir la prostaglandina G3 (lo que-yos da propiedaes antiinflamatorias). Por cuenta de la falta de les enzimes que sinteticen esti ácidu graso esencial, los seres humanos nun producen acedu linolénico y tienen de llogralo al traviés de la dieta. El pesu d'evidencies científiques suxer que consumir una dieta rica n'ácidu linolénico (2-3 gramos acaldía) ye útil na prevención de cardiopatíes isquémiques.[12]

Nomenclatura

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Estructura química del ácidu 14,15-epoxieicosatrienoico, consideráu un eicosanoide.

Un "eicosanoide" (eicosa-, griegu: venti; vease icosaedru) ye'l términu xeneral[13] pa les molécules osixenaes derivaes d'ácidos grasos esenciales toes de 20 carbonos:

L'usu de la pallabra llindar a los leucotrienos (LT) y a tres tipos de prostanoides: prostaglandinas (PG), prostaciclines (PGI) y tromboxanos (TX). En dellos casos usa'l términu pa incluyir otros productos, ente ellos lipoxines, lipoxenos, lipoxinoides, variantes del acedu epoxieicosatrienoico (EET) y hepoxilines.[14]

Un eicosanoide cualesquier se denota con una abreviación de cuatro calteres, compuesta de:

  • Calteres 1 y 2. Una abreviación de dos lletres del nome del compuestu (tromboxano = TX).[15]
  • Calter 3. Una lletra que denote secuencia y non necesariamente rellacionada col nome del compuestu.[16]
  • Calter 4. Un subíndice que representa'l númberu d'enllaces dobles na molécula.

Por casu:

- Derivaos prostanoides del EPA tienen trés dobles enllaces, por casu: PGG3, PGH3, PGI3, TXA3, ente que los leucotrienos tienen cinco: LTB5.
- Los prostanoides derivaos de l'AA tienen dos enllaces dobles: PGG2, PGH2, PGI2, TXA2 ente que los leucotrienos tienen cuatro: LTB4.

La PGF2a/b referir a la orientación de los hidroxilos (-OH) en comparanza col aniellu: a = los hidroxilos tán empobinaos escontra'l mesmu llau, y b = escontra llaos opuestos.

Biosíntesis

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La oxidación catalítica d'ácidos grasos ye un requisitu pa la producción de eicosanoides, y tien llugar gracies a dos families d'enzimes:

Víes de los eicosanoides
Eicosanoides 'clásicos' Otres molécules derivaes d'ácidos grasos esenciales de 20 carbonos
Los ácidos grasos tienen
dos destinos eicosanoides:
  • Vía de la 5-lipoxigenasa:
  • Vía de la ciclooxigenasa
    ("prostanoides"):
    • Prostaglandinas
    • Prostaciclina
    • Tromboxanos
 Otres rutes oxidativas xeneren
productos similares: 		Ta tamién la adición por
etanolamina o glicerol:

El primer pasu de la biosíntesis de eicosanoides asocede cuando la célula ye activada por mancadura celular, citocines, factores de crecedera o otros estímulos. La vía ye tan complexa que l'estímulu puede ser un eicosanoide mesmu producíu por una célula vecina. Esos estímulos provoquen la lliberación de fosfolipasa a nivel de la membrana celular el cual viaxa a la membrana del nucleu celular. Una vegada ellí, esti biocatalizador, dependiendo del isotipo, produz la hidrólisis (1) del enllaz fosfodiéster de los fosfolípidos (pola enzima fosfolipasa A2) o (2) del diacilglicerol (pola fosfolipasa C). Eses interaiciones llibera de la membrana un ácidu graso esencial de 20 carbonos. La hidrólisis de los fosfolípidos paez ser la reaición limitante, y poro, la más regulada na formación de eicosanoides.

Aquelles célules que nun tener na so citoplasma la enzima fosfolipasa A2, polo xeneral son célules deprovisatas de síntesis de eicosanoides. Ye una fosfolipasa específica pa ciertos fosfolípidos que contengan bien seya AA, EPA o DGLA nuna posición determinada de la molécula. La fosfolipasa citoplasmática ye la lliberadora de precusores del factor activador de plaquetas (PAF).[19]

Peroxidación lipídica y otres especies reactives d'osíxenu

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Nel pasu siguiente, los ácidos grasos llibres de la membrana son osixenaos per cualesquier vía reactiva del osíxenu. Les víes específiques de eicosanoides son les de la lipoxigenasa, de la ciclooxigenasa y del O2 (vease tabla enriba). A pesar de que l'ácidu graso ye simétricu, los eicosanoides resultantes d'él son compuestos quirales, pos el procesu d'oxidación asocede con alta estereoespecificidad.

La oxidación lipídica ye una reaición potencialmente peligrosa pa la célulasobremanera si asocede cerca del nucleu. Sicasí, la célula ta provista de mecanismos qu'eviten les oxidaciones innecesaries. La ciclooxigenasa (COX), les lipoxigenasas y les fosfolipasas son enzimes fuertemente regulaes; por casu, esisten siquier ocho proteínes activaes pa coordinar la producción de leucotrienos, dalgunes en múltiples conformances.[10]

La oxidación tantu por COX como por lipoxigenasa llibera especies reactives d'osíxenu (ROS), de fechu los productos iniciales de los eicosanoides son tamién altamente peroxidantes. El leucotrieno LTA2 puede formar aductos con texíu nuclear. Otres reaiciones con lipoxigenasas xeneren mancadura celular: ciertos modelos con múridos impliquen a la 15-lipoxigenasa na patoxénesis de l'aterosclerosis.[20][21]

La oxidación na producción de eicosanoides ta compartimentada, llindando entá más la posibilidá de mancadura por peróxidos reactivos. Les enzimes biosintéticas de eicosanoides (como la glutatión S-transferasa, la epóxidu hidrolasa y tresportadores proteicu) pertenecen a families que les sos funciones tán arreyaes na desintosicación celular. Esto suxer que les señales eicosanoides pudieron haber evolucionáu de la desintosicación de los amenazantes ROS.

De dalguna manera la célula atopa ventaxosu xenerar hidroperóxidos lipídicos cerca del so nucleu. Nesi estáu, les PG y los LT pueden unviar señales intracelulares o bien regular la trescripción xenética d'ADN, ente que LTB4 ye'l amestando del receptor nuclear llamáu "receptores activaos pola proliferación de los peroxisomas" (PPAR).[8]

Biosíntesis de prostanoides

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Dellos fármacos amenorguen la inflamación bloquiando la síntesis de prostanoides; por casu, l'aspirina y otros AINE (antiinflamatorios non esteroideos).
     Compuestu inicial: (Prostaglandina H2)      Compuestos derivaos      Reaición mediada por enzima Numberales = Compuestos prostanoides:
1 Prostaglandina H2; 2 Prostaglandina Y2; 3 Prostaglandina F2; 4 Prostaglandina A2; 5 Prostaglandina B2; 6 Prostaglandina D2; 7 Prostaglandina J2; 8 Prostaglandina I2 (prostaciclina); 9 6-ceto-prostaglandina Fα; 10 Tromboxano A2.
Testu = Enzimes:
A. Prostaglandina Y sintasa; B. Prostaglandina Y 9-cetorreductasa; C. Prostaglandina D sintasa; D. Prostaciclina sintasa; Y. Tromboxano-A sintasa.

Los precursores prostanoides son acedos grasos esenciales que provienen de la dieta y son incorporaos a los fosfolípidos, de normal na posición 2. Los corticoides son inhibidores de les fosfolipasas que inhiben la síntesis de prostaglandinas. Tamién producíos pol ácidu araquidónico, ésti puédese incorporar por dos víes: la vía cíclica, pola que se sinteticen les prostaglandinas y los tromboxanos, y la vía llinial, productora de hidroxiácidos y leucotrienos.

Les prostaglandinas son, ente otros, axentes proinflamatorios y anticoagulantes. Les célules endoteliales, por casu, producen prostaciclina (PGI2), que tien un efeutu vasodilatador y de inhibición del agregamientu plaquetaria.

L'ácidu araquidónico tresformar en PGH2 por aciu la prostaglandina sintasa, que tien 2 actividaes enzimáticas distintes: ciclooxigenasa y hidroperoxidasa.

La ciclooxigenasa (COX) cataliza la conversión d'ácidos grasos llibres a prostanoides nun procesu que consta de dos pasos (Nota: l'ácidu araquidónico (AA) ye la fonte más abondosa de eicosanoides de cuenta que les siguientes reaiciones son descrites en términos d'AA, anque l'ácidu eicosapentaenoico (EPA) y DGLA producen los sos metabolitos de manera similar):

La primer etapa de la reaición ye catalizada pola actividá ciclooxigenasa que ruempe'l ciclopentano, añader dos molécules d'O2 molecular como enllaces peróxidos y les cargues negatives faen que se cuerra'l electrón formando'l ciclopentano, un aniellu de 5 carbonos cercanu a la metá de la cadena del ácidu graso. Ello forma la inestable prostaglandina G (PGG) de vida curtia. Depués, la gran inestabilidá de la PGG fai que rápido se tresforme, catalizado pola actividá hidroperoxidasa, a PGH2 porque se ruempe'l grupu peróxidu lliberando un osíxenu, formando asina la PGH.

La PGH2 da llugar a toles prostaglandinas y a tolos tromboxanos (TX). Toes tienen un aniellu únicu nel so centru, polo que difieren llevemente n'estructura. Los compuestos de la PGH y les sos metabolitos tienen un aniellu de 5 carbonos Enllaz de coordinación enllazaos por dos osíxenos. Les prostaciclinas resultantes tienen el so aniellu articuláu a otru aniellu osixenáu. L'aniellu de los tromboxanos convertir n'unu de 6 con un osíxenu y los leucotrienos nun tienen aniellos. La especificidá de la síntesis de PG ye que cada texíu namái tien una enzima y namái puede sintetizar una única PG.

Biosíntesis de leucotrienos

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La enzima 5-lipoxigenasa (5-LO) usa una proteína activador llamada FLAP pa introducir un osíxenu nel acedu araquidónico y asina convierte ésti nel hidroxiácido HPETE (acedu hidroperoxieicosatetraenoico), que bonalmente s'amenorga, xenerando los HETE (ácidos 5-hidroxieicosatetraenoicos). La mesma enzima 5-ACTUAR de nuevu, esta vegada sobre'l 5-HETE pa convertilo en leucotrieno A4 (LTA4), que puede ser convertíu a LTB4 pola enzima A4 epóxidu-hidrolasa, si la necesidá celular asina la rique. Delles célules usen la enzima leucotrieno C4 sintetasa pa conxugar el glutatión con LTA4 y producir LTC4, que ye tresportáu al esterior de la célula, onde'l grupu funcional del acedu glutámico ye estrayíu pa xenerar LTD4. Ciertes peptidases corten el leucotrieno LTD4 pa formar LTE4. Ente les célules qu'usen esta enzima tán los macrófagos alveolares, los eosinófilos, y los mastocitos. Los leucotrienos LTE4, LTD4 y LTC4 contienen cisteína polo que-y los llama colectivamente leucotrienos cisteinilos.[22]

La serie ω-3 y ω-6

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"L'amenorgamientu de eicosanoides derivaos del ácidu araquidónico y l'amenorgamientu de l'actividá de los sos productos alternos por cuenta de los ácidos grasos ω-3 sirven como'l fundamentu pa esplicar dalgunos de los efeutos beneficiosos de la mayor ingesta de ω-3." Kevin Fritsche[23]

El acedu araquidónico (AA; 20:4 ω-6) ta al tope de la cascada del ácidu araquidónico, que ta compuesta por más de venti tipos de señales eicosanoideas, que controlen una amplia gama de funciones celulares, específicamente les que regulen la inflamación, la inmunidá y el sistema nerviosu central.[9]

Na respuesta inflamatoria, dos grupos adicionales d'ácidos grasos esenciales de la dieta formen cascaes similares y compiten cola cascada del ácidu araquidónico. El acedu eicosapentaenoico (EPA, 20:5 ω-3) aprove la cascada competidora más importante. El acedu dihomogammalinolénico (DGLA 20:3 ω-6) aprove una tercera y menos prominente cascada. Estos dos cascaes alternatives mengüen los efeutos inflamatorios del ácidu araquidónico y los sos productos. La baxa ingesta na dieta d'estos ácidu grasu esenciales menos inflamatorios, especialmente los ω-3, venceyóse con diverses enfermedaes proinflamatorias, y probablemente dalgunes enfermedaes mentales.

Tanto'l Institutu Nacional de Salú como la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estaos Xuníos afirmen qu'esisten evidencies científiques suxiriendo que la medría de ω-3 na dieta ameyora los casos con hipertrigliceridemia, la prevención secundaria d'enfermedá cardiocascular y hipertensión. L'alministración de ω-3 a ω-6 de 3:1 a perros con firíes cutanees sanan les sos mancadures con considerablemente menos síntomes y signos inflamatorios, como edema.[24]

Otres evidencies suxeren que l'amontar el ω-3 dietéticu previén enfermedaes cardiovasculares, artritis reumatoide y protexe contra la toxicidá por ciclosporina en pacientes con tresplante d'órganu. Notóse igualmente ciertes evidencies preliminares que demuestren que los ω-3 pueden ameyorar los síntomes de ciertos desórdenes psiquiátricos.[25]

Amás de la influencia sobre los eicosanoides, les grases poliinsaturadas modulan la respuesta inmunitaria per mediu de tres mecanismo adicionales: (a) alterien la composición y función de la membrana, incluyendo la composición de la capa bilipídica; (b) disrumpen la biosíntesis de citocines; y (c) activen direutamente la trescripción xenética.[23] De toes estes, l'aición de les grases poliinsaturadas sobre los eicosanoides ye la más esplorada.

Mecanismos d'aición del ω-3

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Los eicosanoides provenientes del ácidu araquidónico xeneralmente promueven l'apaición d'inflamación. Aquellos del EPA y l'acedu γ-linolénico (vía DGLA), pela so parte, son polo xeneral menos inflamatorias, o meyor dichu inactives ya inclusive anti-inlfamatorias.

El ω-3 y el DGLA oponer a los efeutos inflamatorios de los eicosanoides del ácidu araquidónico (AA) en tres maneres a lo llargo de les víes metabóliques:

Producción d'Ácidos Grasos Esenciales (EFA) y metabolismu pa la formación de Eicosanoides. En cada pasu, les cascaes del ω-3 y ω-6 compiten poles sos enzimes. La figura amuesa la síntesis de cadenes ω-3 and -6, según los eicosanoides principales de l'AA, EPA y DGLA.
  • Desplazamientu. El ω-3 de la dieta mengua les concentraciones d'AA nos texíos y, poro, mengüen los procesos inflamatorios. Estudios con animales amuesen que la medría de ω-3 na dieta resulta nun amenorgamientu d'AA nel celebru y otros texíos.[26] L'ácidu linolénico (18:3 ω-3) contribúi nello, al mover el acedu linoleico (18:2 ω-6) de les enzimes elongasa y desaturasa que producen a l'AA. EPA, otru ω-3, inhibe la lliberación d'AA de la membrana celular per mediu de fosfolipasa A2.[27] Ye posible qu'otros mecanismos qu'arreyen el tresporte de EPA tengan una función importante equí. Pero tamién se cumple lo contrario: la elevación del ácidu linoleico na dieta mengua la conversión nel cuerpu d'acedu α-linolénico en EPA. Sicasí, l'efeutu nun ye tan potenciáu; la desnaturasa tien una mayor afinidá pol ácidu α-linolénico que pol ácidu linoleico.[28]
  • Inhibición competitiva: DGLA y EPA compiten cola AA pol accesu a les enzimes sintetizadoras ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa. De cuenta que la presencia de DGLA y de EPA nos texíos mengua la producción de eicosanoides derivaos de l'AA. Por casu, l'acedu gamma-linolénico (GLA) na dieta amonta'l DGLA nos texíos y mengua al tromboxano TXB2 (un deriváu de l'AA).[29][30] Otramiente, EPA inhibe la producción de les PG de serie 2 y de los TX (tamién derivaos de l'AA).[31] A pesar de que DGLA nun forma LT, un deriváu del DGLA bloquia'l tresformamientu d'AA a LT.[32] EPA mengua la formación de leucotrienos cisteinilos derivaos de l'AA (LTC de serie 4, LTD y LTE) formando en vegada la menos activa serie 5.[33] Otra grasa ω-3, l'acedu docosahexaenoico (DHA) (22:5 ω-3), nun produz eicosanoides pero inhibe la formación de prostanoides derivaos de l'AA.[34]
  • Oposición. Ciertos eicosanoides derivaos del DGLA y EPA opónense a los sos homólogos derivaos de l'AA. Por casu, DGLA produz PGE1, que poderosamente compensa al descendiente araquidónico PGE2.[35] Tamién produz leucotrieno LTB5 que torga l'aición de los LTB4 derivaos de l'AA.[36]

Los pexes y otros animales marinos que peracaben fitoplancton, tienen un eleváu conteníu en ω-3, de cuenta que una dieta rica en pexe tiende a menguar los problemes inflamatorios, cardiovasculares, etc. Los esquimales de Groenlandia, por casu, a pesar del so altu consumu de grases y baxa ingesta de carbohidratos, presenten baxa incidencia d'altu colesterol, triglicéridos y lipoproteínes de baxa densidá, y mayores valores de lipoproteínas d'alta densidá. Sufren menos problemos cardiacos, y quien tienen cardiopatíes manifiesten un baxu índiz de mortalidá (apróx. 10%), en comparanza cola población norteamericana (50%). Ente los esquimales tamién se nota menor incidencia d'asma, diabetes, psoriasis y enfermedaes autoinmunes, ente otres.[37]

Función y farmacoloxía

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La cantidá d'estes grases presentes na dieta individual afecta les funciones controlaes pol tipu específicu de eicosanoide, teniendo repercusiones sobre'l riesgu d'enfermedad cardiaques, la concentración de triglicéridos en sangre, la presión arterial, y l'artritis. Ciertes drogues como l'aspirina y otros antiinflamatorios (non esteroideos) exercen la so aición per mediu d'una regulación negativa sobre (menguando) la síntesis de ciertos eicosanoidessobremanera los pro-inflamatorios. Los eicosanoides topar nuna gran variedá de microorganismos, plantes y animales. Nos humanos, son hormones locales lliberaes pola mayoría de les célules, actuando sobre la mesma célula o otres cercanes pa ser depués rápido inactivadas. Son potentes en concentraciones nanomolares, nun son almacenaes dientro de les célules y la so biosíntesis ye activada solo según seya riquida.

Aiciones metabóliques de ciertos prostanoides y leucotrienos†[19]
PGD2

TXA2

Estimulación d'agregamientu
plaquetaria; vasoconstricción
PGE2 Contraición de musculatura llisa;
inducen dolor, calor, fiebre;
broncoconstricción 		15d-PGJ2 Diferenciación d'Adipocitos
PGF2α Contraiciones uterines LTB4 Quimiotaxis de leucocitos
PGI2 Inhibición del agregamientu plaquetaria;
vasodilatación; implantación del embrión 		LT-Cisteinlos Anafilaxis; contraición de la
musculatura llisa bronquial.
†Los eicosanoides equí señalaos son derivaos de l'AA; los derivaos del EPA xeneralmente tienen actividá más débil

Los eicosanoides tienen una vida media de segundos a minutos. Los antioxidantes dietéticos inhiben la producción de dellos eicosanoides inflamatorios (por ex: Resveratrol en contra del tromboxano y dellos leucotrienos).[38] Les prostaglandinas (PG) utilizar pa provocar partos, contraición muscular llisa (PGE2). Si consíguese una dieta cola rellación fayadiza, consíguese aguiyar la producción de prostaglandinas Y1, que tienen propiedaes antiinflamatorias, n'oposición a remanar úteru-contráctiles de la PGE2.[39] La mayoría de los receptores de eicosanoides tán acoplaos a la superfamilia de les proteínes G.

Complexidá metabólica

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"Ye argumentable que la cascada del ácidu araquidónico seya la más ellaborada de los sistemes de comunicación celular qu'un neurobiólogo tenga qu'enfrentar."Daniele Piomelli[9]
Leukotrienos:
  • CysLT1 (leucotrieno cisteinilo
    receptor tipu 1)
  • CysLT2 (leucotrieno cisteinilo
    receptor tipu 2)
  • BLT1 (Receptor leukotrieno B4)
Prostanoides:
  • PGD2: DP-(PGD2)
  • PGE2:
    • Receptor EP1-(PGE2)
    • Receptor EP2-(PGE2)
    • Receptor EP3-(PGE2)
    • Receptor EP4-(PGE2)
  • PGF2α: FP-(PGF2α)
  • PGI2 (prostaciclina): IP-(PGI2)
  • TXA2 (tromboxano): TP-(TXA2)

Les víes de señalización de los eicosanoides son complexes, polo que resulta difícil carauterizar l'aición d'un eicosanoide en particular. Por casu la PGE2 xunir a cuatro receptores, nomaos EP1–4. Cada unu ye codificado por un xen individual, y dalgunos esisten en delles formes (isoformes). Cada receptor EP de la mesma se parea con una proteína G. El receptor EP2, EP4 y una de les isofromas del EP3 tienden a acoplase cola variedá Gs. El faelo amonta'l AMP cíclicu y resulta antiinflamatoriu. El receptor EP1 y otra isoforma del EP3 xunir a la proteína Gq, amontando'l calciu intracelular y ello ye pro-inflamatorio. Finalmente, otra isoforma del receptor EP3xunir a la proteína Gi, menguando'l cAMP y coles mesmes amontando'l calciu intracelular. Munches célules del sistema inmune espresen múltiples receptores que se xunen a estos aparentemente opuestos sistemes.[40]

Presumir que la PGE3 deriváu del EPA tien un efeutu daqué distintu nesti sistema, pero nun se conocen bien les carauterístiques d'ello.

Papel na inflamación

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Artículu principal: Inflamación

Por enforma tiempu conociéronse los signos cardinales de la inflamación, tales como: calor, dolor, arrebol (encarnizamientu) y tumor (hinchadura). Los eicosanoides tán arreyaos en cada unu d'esos signos.

- Encarnizamientu—La picadura d'inseutu empecipia la respuesta clásica de la inflamación. Ciertos vasoconstrictores de curtia duración, como la PGI2 y el TXA2—llibérense rápido dempués de la mancadura. faciendo que, primeramente, el sitiu pueda tornase momentáneamente pálidu. Depués TXA2 actúa como mediador de la lliberación de vasodilatadores como PGE2 y LTB4. Los vasos sanguíneos enllénense y la mancadura arróxase (arrebol).
- Inflamación—El LTB4 fai que los vasos sanguíneos vuélvanse más permeables. El plasma sanguineu sale a los texíos conxuntivos, enchiéndolos. El procesu tamién llibera citocines proinflamatorias.
- Dolor—Les citocines amonten l'actividá de COX-2. Ello alza los niveles de PGE2, faciendo a los nervios del dolor mas sensitivos.
- Calor—Les PG2 son compuestos proinflamatorios, son producíos como respuesta de defensa del organismu frente a una infeición: amonten la temperatura del organismu, provoquen vasodilatación. La PGE2 ye un potente axente piréticu. L'aspirina ye un inhibidor de les prostaglandinas y inhibe la síntesis de PG inflamatorias. La aspirina y los AINE (paracetamol, butiprofeno, ibuprofeno) bloquien l'aición de COX y detienen la síntesis de prostanoides, llindando asina la fiebre o'l calor de la inflamación alcontrada.

Farmacia: Eicosanoide, análogos eicosanoideos y receptores antagonistes usaos como melecines
Melecina Tipu Usu o circunstancia médica
Alprostadil PGI1 Disfunción eréctil, caltener
un conductu arteriosu
presente del fetu
Beraprost análogu PGI1 Hipertensión pulmonar, evitar
mancadura por reperfusión
Bimatoprost análogu PG Glaucoma, hipertensión ocular
Carboprost análogu PG Partos inducíos,
albuertu inducíu
Dinoprostone PGE2 Partos inducíos
Iloprost PGI2 analog Hipertensión arteria pulmonar
Latanoprost análogu PG Glaucoma, hipertensión ocular
Misoprostol análogu PGE1 Úlcera del esómago, Partu
inducíos, albuertu inducíu
Montelukast receptor antagonista del LT Asma, alerxes
Travoprost análogu PG Glaucoma, hipertensión ocular
Treprostinil análogu PGI Hipertensión pulmonar
O46619 Longer lived
análogu TX 		Pa investigaciones
Zafirlukast receptor antagonista del LT Asma

Aición de los prostanoides

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Artículos principales: Prostaglandina, Tromboxano, y Prostaciclina

Los prostanoides xueguen un papel principal como mediadores de los síntomes locales de la inflamación: vasoconstricción o vasodilatación, cuayamientu, dolor y fiebre. La inhibición de la ciclooxigenasa, especialmente la forma inducible COX-2, ye'l fundamentu de los antiinflamatorios non esteroideos (AINE), como la aspirina. COX-2 ye responsable del dolor y l'inflamación, ente que'l COX-1 ye'l responsable poles aiciones agregadoras de plaquetes. Los prostanoides activen receptores hormonales nel nucleu, de la familia esteroidea/tiroidea, como'l yá mentáu PPARγ, al influyir direutamente la trescripción xenética.[41] Cuando s'estropia un vasu sanguineu, mengua la producción de PGI2, aumenten los TXA2 y produzse l'agregamientu plaquetaria (cuayamientu).

Los tromboxanos (TX) son vasoconstrictores y amonten l'agregamientu de les plaquetas. Les plaquetas producen específicamente TXA2. La aspirina inactiva la enzima de les plaquetas, aición que ye irreversible. Por eso, l'efeutu total de la aspirina ye anticoagulante porque afecta más a les plaquetas yá que nun tienen nucleu y nun pueden fabricar nueves enzimes. L'efeutu que tien a dosis baxes ye beneficiosu nes persones con riesgu alto de trombosis o infartos. La aspirina ta contraindicado a persones con úlcera d'estómagu porque amás de anticoagulantes, tamién intervienen nuna segregación más elevada de HCl de les célules estomacales. Ta empezándose a acomuñar a les prostaglandinas a ciertes patoloxíes inflamatorias, como la PGE2 cola porfiria cutanea tardienta.[42]

Aición de los leucotrienos

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Artículu principal: Leucotrieno

Los leucotrienos xueguen un papel importante na inflamación. Esiste un rol neuroendocrino pal LTC4 na secreción de la hormona luteinizante.[43] El LTB4 causa adhesión y quimiotaxis de leucocitos y aguiya l'agregamientu, lliberación enzimática y xeneración de superóxidu en neutrófilos.[44] El bloquéu de los receptores pa los leucotrienos pueden participar nel tratamientu d'enfermedaes inflamatorias tales como l'asma (montelukast y zafirlukast), psoriasis y artritis reumatoide.

Ciertes sustancies anafiláticas incluyir ente los leucotrienos cisteinilos. Estos tienen un claru rol nes condiciones fisiopatológicas tales como asma, rinitis alérxica y otres alerxes nasales, y implicóse-yos na aterosclerosis y enfermedaes inflamatorias del tracto gastrointestinal.[45]

Los leucotrienos son potentes broncoconstrictores, amonten la permeabilidá vascular y vénules post-capilares y aguiyen la secreción de mocu. Polo xeneral son lliberaos pol texíu pulmonar en suxetos asmáticos espuestos a alérxenos específicos y xueguen un papel fisiopatológico en reaiciones inmediates de hipersensibilidad.[44]

Xunto cola PGD, los leucotrienos funcionen nes célules efeutoras inmunes, na presentación de antígeno y l'activación de inmunocitos, osteocitos y fibrosis.[46]

Ver tamién

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Referencies

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Enllaces esternos

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