AIRE

AIRE
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2LRI, 1XWH, 2KE1, 2KFT

Identifikatori
AliasiAIRE
Vanjski ID-jeviOMIM: 607358 MGI: 1338803 HomoloGene: 327 GeneCards: AIRE
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 21 (čovjek)
Hrom.Hromosom 21 (čovjek)[1]
Hromosom 21 (čovjek)
Genomska lokacija za AIRE
Genomska lokacija za AIRE
Bend21q22.3Početak44,285,838 bp[1]
Kraj44,298,648 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 10 (miš)
Hrom.Hromosom 10 (miš)[2]
Hromosom 10 (miš)
Genomska lokacija za AIRE
Genomska lokacija za AIRE
Bend10 C1|10 39.72 cMPočetak77,865,856 bp[2]
Kraj77,879,444 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija• vezivanje sa DNK
• RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding
• GO:0001077, GO:0001212, GO:0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
• GO:0031493 histone binding
• chromatin binding
• GO:0001104 transcription coregulator activity
• translation regulator activity
• vezivanje iona metala
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• vezivanje identičnih proteina
• vezivanje iona cinka
• GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
Ćelijska komponenta• citoplazma
• intracellular anatomical structure
• nuclear body
• jedro
Biološki proces• GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated
• transcription, DNA-templated
• negative thymic T cell selection
• humoral immune response
• GO:0046730, GO:0046737, GO:0046738, GO:0046736 Imuni odgovor
• regulation of translation
• GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II
• transcription by RNA polymerase II
• peripheral T cell tolerance induction
• central tolerance induction to self antigen
• chemokine production
• GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated
• thymus epithelium morphogenesis
• regulation of thymocyte migration
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

326

11634

Ensembl

ENSG00000160224

ENSMUSG00000000731

UniProt

O43918

Q9Z0E3

RefSeq (mRNK)

NM_000383
NM_000658
NM_000659

NM_001271549
NM_001271550
NM_001271551
NM_001271552
NM_001271553

NM_001271554
NM_001271555
NM_001271556
NM_001271557
NM_001271558
NM_001271559
NM_009646

RefSeq (bjelančevina)

NP_000374

NP_001258478
NP_001258479
NP_001258480
NP_001258481
NP_001258482

NP_001258483
NP_001258484
NP_001258485
NP_001258486
NP_001258487
NP_001258488
NP_033776

Lokacija (UCSC)Chr 21: 44.29 – 44.3 MbChr 10: 77.87 – 77.88 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Autoimunski regulator (AIRE) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom AIRE sa hromosoma 21.[5] To je gen od 13kb na hromosomu 21, regija 21q22.3m sa 545 aminokiselina.[6] AIRE je transkripcijski faktor ekspimiran u srži (meduli), unutrašnjem dijelu timusa. To je dio mehanizma centralne tolerancije koji eliminira samoreagirajuće T-ćelije koje bi izazvale autoimunske bolesti. On izlaže T-ćelije normalnim, zdravim proteinima iz svih dijelova tijela, a T-ćelije koje reaguju na te proteine se uništavaju.

Svaka T-ćelija prepoznaje specifični antigen kada je prezhentirana u kompleksu sa molekulom glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) putem ćelija koje prezentiraju antigen. Ovo prepoznavanje se postiže T-ćelijskim receptorima eksprimiranim na površini ćelije. Receptori T-ćelija generiraju se nasumično izmešanim genskim segmentima, što rezultira veoma raznolikom skupinom T-ćelija – svaka sa jedinstvenom specifičnošću antigena. Nakon toga, T-ćelije sa receptorima koji prepoznaju sopstvene proteine moraju da se eliminišu dok su još u timusu. Djelovanjem AIRE-a, medulske epitelne ćelije timusa (mTEC) eksprimiraju glavne proteine iz drugih dijelova tijela (takozvani "tkivno ograničeni antigeni" – TRA) i T-ćelije koje reaguju na te proteine eliminiraju se ćelijskom smrću (apoptoza). Tako AIRE pokreće negativnu selekciju samoprepoznajućih T-ćelija.[7] Kada je AIRE neispravan, T-ćelije koje prepoznaju antigene koje normalno proizvodi tijelo mogu izaći iz timusa i ući u cirkulaciju. To može rezultirati raznim autoimunskim bolestima.

O genu su prvi put objavile dvije nezavisne istraživačke grupe Aaltonen et al. i Nagamine et al. 1997. koji su bili u stanju da izoluju i kloniraju gen iz ljudskog hromosoma 21, lokus q22.3. Njihov rad je uspio pokazati da su mutacije u genu AIRE odgovorne za patogenezu autoimunskog poliglandulskog sindroma tipa I.[5][8] Više uvida u Aire protein kasnije su pružili Heino et al. 2000. godine. Pokazali su da se Aire protein uglavnom eksprimira u epitelnim ćelijama srži timusa, pomoću imunohistohemijeke analize.[9]

Aminokiselinska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 545 aminokiselina, a molekulska težina 57.727 Da.[7]

1020304050
MATDAALRRLLRLHRTEIAVAVDSAFPLLHALADHDVVPEDKFQETLHLK
EKEGCPQAFHALLSWLLTQDSTAILDFWRVLFKDYNLERYGRLQPILDSF
PKDVDLSQPRKGRKPPAVPKALVPPPRLPTKRKASEEARAAAPAALTPRG
TASPGSQLKAKPPKKPESSAEQQRLPLGNGIQTMSASVQRAVAMSSGDVP
GARGAVEGILIQQVFESGGSKKCIQVGGEFYTPSKFEDSGSGKNKARSSS
GPKPLVRAKGAQGAAPGGGEARLGQQGSVPAPLALPSDPQLHQKNEDECA
VCRDGGELICCDGCPRAFHLACLSPPLREIPSGTWRCSSCLQATVQEVQP
RAEEPRPQEPPVETPLPPGLRSAGEEVRGPPGEPLAGMDTTLVYKHLPAP
PSAAPLPGLDSSALHPLLCVGPEGQQNLAPGARCGVCGDGTDVLRCTHCA
AAFHWRCHFPAGTSRPGTGLRCRSCSGDVTPAPVEGVLAPSPARLAPGPA
KDDTASHEPALHRDDLESLLSEHTFDGILQWAIQSMARPAAPFPS

Struktura

[uredi | uredi izvor]

AIRE se sastoji od strukture sa više domena koja je u stanju da se veže za hromatin i djeluje kao regulator transkripcije gena. Specifični sastav AIRE-a uključuje domen aktivacije i regrutacije kaspaze (CARD), signal jedarne lokalizacije (NLS), SAND domen, i dva homeodomenska (PHD) prsta.[10] SAND domen se nalazi u sredini lanca aminokiselina (aminokiseline 180–280) i posreduje u vezivanju AIRE za fosfatne grupe DNK.[11] Druga potencijalna uloga ovog domena je da sidri AIRE za heterologne proteine.[12] Dva domena PHD prsta bogata cisteinom na C-terminalu AIRE su PHD1 (aa 299–340) i PHD2 (aa 434–475) koji su razdvojeni regijom aminokiselina bogatom prolinom.[13] Ovi domeni prstiju služe za čitanje hromatinskih oznaka putem stepena metilacije na repu histona H3. Tačnije, PHD1 je u stanju da prepozna nemetilaciju na H3 repu kao epigenetičku oznaku.[14]

Integralna karakteristika AIRE-a je njegova sposobnost da se homomerizuje u dimere i trimere što mu omogućava da se veže za specifične oligonukleotidne motive.[15] Ovo svojstvo dolazi od homogeno obojene regije (HSR) koje se nalazi na N-terminalu. Zbog strukture α-heliksnog snopa četiri spirale, HSR su osjetljivi na konformacijske promjene gena.[16] Varijante transkripta i delecije koje uključuju ovaj domen uzrokuju nemogućnost aktiviranja transkripcije gena, sprečavanjem formiranja oligomera i mogu rezultirati APS-1.

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

U timusu, AIRE uzrokuje transkripciju širokog izbora gena specifičnih za organ koji stvaraju proteine koji se obično eksprimiraju samo u perifernim tkivima, stvarajući "imunsku samosjenu" u timusu.[17][18] Važno je da se samoreaktivne T-ćelije koje se snažno vezuju za autoantigen eliminišu u timusu (preko procesa negativne selekcije), inače mogu kasnije naići i vezati se za svoje odgovarajuće autoantigene i pokrenuti autoimunsku reakciju. Dakle, ekspresija ne-lokalnih proteina putem AIRE-a u timusu smanjuje opasnost od autoimunosti, promovišući eliminaciju autoreaktivnih T-ćelija koje vezuju antigene, normalno prisutne u timusu. Nadalje, otkriveno je da se AIRE eksprimira skupini stromskih ćelija u sekundarnom limfoidnom tkivu, ali ove eksprimiraju različitu skupinu TRA u poređenju sa mTEC-ima.[19]

Istraživanja na nokaut-miševima pokazala su da AIRE funkcionira kroz iniciranje transkripcije raznolikog skupa autoantigena, kao što su insulinska, u timusu.[17] Ovaj ekspresija zatim omogućava sazrijevanju timocita da postanu tolerantni prema perifernim organima, čime se potiskuje autoimunska bolest.[18]

Gen AIRE je eksprimiran i u mnogim drugim tkivima.[20] Također je eksprimiran i u 33D1+ podskupini dendritskih ćelija kod miša i u ljudskim dendritskim ćelijama.[21]

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]

Umjesto da se veže za konsenzusne sekvence promotora ciljnog gena, poput uobičajenih transkripcijskih faktora, AIRE se uključuje u koordinirane sekvence koje izvode njegovi multimolekulski kompleksi. Prvi AIRE partner koji je identificiran je CREB-vezujući protein (CBP) koji u jedarnim tijelima i koaktivator je mnogih transkripcijskih faktora.[16] Ostali AIRE partneri uključuju transkripcije faktor b pozitivne elongacije (P-TEFb) i DNK aktivirana protein kinaze (DNK-PK).[22][23] DNK-PK fosforilizira AIRE in vitro na Thr68 i Ser156. Drugi partner je DNK-topoizomeraza (DNK-TOP) IIα. Ovaj izomerazni enzim djeluje na topologiji DNK i uklanja pozitivne i negativne DNK superspirale, uzrokujući prolazne lomove DNK. Zauzvrat, ovo uzrokuje opuštanje lokalnog hromatina i pomaže u inicijaciji i postinicijacijskim događajima transkripcije gena.[24] Izvođenjem dvolančanih prekida DNK, DNK-TOPIIα regrutuje DNK-PK i poli– (ADP-riboza) polimerazu (PARP1) koje su uključene u prekid i popravku DNK putem nehomolognog spajanja krajeva.[25]

Patologija

[uredi | uredi izvor]

AIRE gen je mutiran u rijetkom autoimunskom sindromu sindromu autoimunske poliendokrinopatije tip 1 (APS-1), također poznatom kao autoimunska poliendokrinopatija-kandidijaza-ektodermna distrofija (APECED). Različite mutacije su češće među određenim populacijama u svijetu.[26] Najčešće mutacije AIRE javljaju se na egzonima 1, 2, 6, 8 i 10. Egzoni 1 i 2 kodiraju HSR, egzon 6 kodira SAND domen, egzon 8 je u PHD-1 domenu, a egzon 10 se nalazi u regionu bogatom prolinom između dva domena PHD prstiju.[27] Poznate mutacije gena AIRE uključuju Arg139X, Arg257X i Leu323SerfsX51.[28]

Poremećaj AIRE rezultira razvojem niza autoimunskih bolesti, a najčešća klinička stanja u sindromu su hipoparatireoza, primarna adrenokorteksna insuficijencija i hronična mukokutana kandidijaza.[29]

Genski nokaut mišjeg homologa "Aire" stvorio je transgeni model miša koji se koristi za proučavanje mehanizma bolesti kod ljudskih pacijenata.[30]

Interakcije

[uredi | uredi izvor]

Pokazalo se da autoimunski regulator reaguje sa CREB-vezujućim proteinom.[16][31]

Vidi također

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000160224 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000000731 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Aaltonen J, Björses P, Perheentupa J, Horelli-Kuitunen N, Palotie A, Peltonen L, et al. (Finnish-German APECED Consortium) (decembar 1997). "An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains". Nature Genetics. 17 (4): 399–403. doi:10.1038/ng1297-399. PMID 9398840. S2CID 29785642.
  6. ^ Blechschmidt K, Schweiger M, Wertz K, Poulson R, Christensen HM, Rosenthal A, et al. (februar 1999). "The mouse Aire gene: comparative genomic sequencing, gene organization, and expression". Genome Research. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 9 (2): 158–66. OCLC 678392077. PMC 310712. PMID 10022980.
  7. ^ a b Anderson MS, Su MA (april 2011). "Aire and T cell development". Current Opinion in Immunology. 23 (2): 198–206. doi:10.1016/j.coi.2010.11.007. PMC 3073725. PMID 21163636.
  8. ^ Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, et al. (decembar 1997). "Positional cloning of the APECED gene". Nature Genetics. 17 (4): 393–8. doi:10.1038/ng1297-393. PMID 9398839. S2CID 1583134.
  9. ^ Heino M, Peterson P, Sillanpää N, Guérin S, Wu L, Anderson G, et al. (juli 2000). "RNA and protein expression of the murine autoimmune regulator gene (Aire) in normal, RelB-deficient and in NOD mouse". European Journal of Immunology. 30 (7): 1884–93. doi:10.1002/1521-4141(200007)30:7<1884::aid-immu1884>3.0.co;2-p. PMID 10940877.
  10. ^ Perniola R, Musco G (februar 2014). "The biophysical and biochemical properties of the autoimmune regulator (AIRE) protein". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1842 (2): 326–37. doi:10.1016/j.bbadis.2013.11.020. PMID 24275490.
  11. ^ Gibson TJ, Ramu C, Gemünd C, Aasland R (juli 1998). "The APECED polyglandular autoimmune syndrome protein, AIRE-1, contains the SAND domain and is probably a transcription factor". Trends in Biochemical Sciences. 23 (7): 242–4. doi:10.1016/s0968-0004(98)01231-6. PMID 9697411.
  12. ^ Carles CC, Fletcher JC (juli 2010). "Missing links between histones and RNA Pol II arising from SAND?". Epigenetics. 5 (5): 381–5. doi:10.4161/epi.5.5.11956. PMID 20458168. S2CID 42505863.
  13. ^ Aasland R, Gibson TJ, Stewart AF (februar 1995). "The PHD finger: implications for chromatin-mediated transcriptional regulation". Trends in Biochemical Sciences. 20 (2): 56–9. doi:10.1016/s0968-0004(00)88957-4. PMID 7701562.
  14. ^ Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I, et al. (april 2008). "The autoimmune regulator PHD finger binds to non-methylated histone H3K4 to activate gene expression". EMBO Reports. 9 (4): 370–6. doi:10.1038/embor.2008.11. PMC 2261226. PMID 18292755. S2CID 84265877.
  15. ^ Kumar PG, Laloraya M, Wang CY, Ruan QG, Davoodi-Semiromi A, Kao KJ, She JX (novembar 2001). "The autoimmune regulator (AIRE) is a DNA-binding protein". The Journal of Biological Chemistry. 276 (44): 41357–64. doi:10.1074/jbc.M104898200. PMID 11533054. S2CID 27962035.
  16. ^ a b c Pitkänen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K, et al. (juni 2000). "The autoimmune regulator protein has transcriptional transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding protein". The Journal of Biological Chemistry. 275 (22): 16802–9. doi:10.1074/jbc.m908944199. PMID 10748110. S2CID 2518676.
  17. ^ a b Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, et al. (novembar 2002). "Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein". Science. 298 (5597): 1395–401. Bibcode:2002Sci...298.1395A. doi:10.1126/science.1075958. PMID 12376594. S2CID 13989491.
  18. ^ a b Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (april 2003). "Aire regulates negative selection of organ-specific T cells". Nature Immunology. 4 (4): 350–4. doi:10.1038/ni906. PMID 12612579. S2CID 4561402.
  19. ^ Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X, et al. (august 2008). "Deletional tolerance mediated by extrathymic Aire-expressing cells". Science. 321 (5890): 843–7. Bibcode:2008Sci...321..843G. doi:10.1126/science.1159407. PMC 2532844. PMID 18687966.
  20. ^ "AIRE Gene expression/activity chart". BioGPS - your Gene Portal System. Arhivirano s originala, 30. 12. 2009. Pristupljeno 19. 12. 2009.
  21. ^ Lindmark E, Chen Y, Georgoudaki AM, Dudziak D, Lindh E, Adams WC, et al. (maj 2013). "AIRE expressing marginal zone dendritic cells balances adaptive immunity and T-follicular helper cell recruitment". Journal of Autoimmunity. 42: 62–70. doi:10.1016/j.jaut.2012.11.004. hdl:10616/41469. PMID 23265639.
  22. ^ Oven I, Brdicková N, Kohoutek J, Vaupotic T, Narat M, Peterlin BM (decembar 2007). "AIRE recruits P-TEFb for transcriptional elongation of target genes in medullary thymic epithelial cells". Molecular and Cellular Biology. 27 (24): 8815–23. doi:10.1128/MCB.01085-07. OCLC 456127729. PMC 2169392. PMID 17938200.
  23. ^ Liiv I, Rebane A, Org T, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, et al. (januar 2008). "DNA-PK contributes to the phosphorylation of AIRE: importance in transcriptional activity". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1783 (1): 74–83. doi:10.1016/j.bbamcr.2007.09.003. PMC 2225445. PMID 17997173.
  24. ^ Pommier Y, Sun Y, Huang SN, Nitiss JL (novembar 2016). "Roles of eukaryotic topoisomerases in transcription, replication and genomic stability". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 17 (11): 703–721. doi:10.1038/nrm.2016.111. PMID 27649880. S2CID 39198636.
  25. ^ Žumer K, Low AK, Jiang H, Saksela K, Peterlin BM (april 2012). "Unmodified histone H3K4 and DNA-dependent protein kinase recruit autoimmune regulator to target genes". Molecular and Cellular Biology. 32 (8): 1354–62. doi:10.1128/mcb.06359-11. PMC 3318594. PMID 22310661.
  26. ^ Scott HS, Heino M, Peterson P, Mittaz L, Lalioti MD, Betterle C, et al. (august 1998). "Common mutations in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients of different origins". Molecular Endocrinology. 12 (8): 1112–9. doi:10.1210/mend.12.8.0143. PMID 9717837.
  27. ^ Björses P, Halonen M, Palvimo JJ, Kolmer M, Aaltonen J, Ellonen P, et al. (februar 2000). "Mutations in the AIRE gene: effects on subcellular location and transactivation function of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protein". American Journal of Human Genetics. 66 (2): 378–92. doi:10.1086/302765. PMC 1288090. PMID 10677297.
  28. ^ Fardi Golyan F, Ghaemi N, Abbaszadegan MR, Dehghan Manshadi SH, Vakili R, Druley TE, et al. (novembar 2019). "Novel mutation in AIRE gene with autoimmune polyendocrine syndrome type 1". Immunobiology. 224 (6): 728–733. doi:10.1016/j.imbio.2019.09.004. PMID 31526676. S2CID 202671335.
  29. ^ OMIM
  30. ^ Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, et al. (februar 2002). "Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response". Human Molecular Genetics. 11 (4): 397–409. doi:10.1093/hmg/11.4.397. PMID 11854172.
  31. ^ Iioka T, Furukawa K, Yamaguchi A, Shindo H, Yamashita S, Tsukazaki T (august 2003). "P300/CBP acts as a coactivator to cartilage homeoprotein-1 (Cart1), paired-like homeoprotein, through acetylation of the conserved lysine residue adjacent to the homeodomain". Journal of Bone and Mineral Research. 18 (8): 1419–29. doi:10.1359/jbmr.2003.18.8.1419. PMID 12929931. S2CID 8125330.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]