Androgen

Androgen
Naziv lijeka	Androgen
Druga imena	Androgeni hormon; Testoid
Grupa	Hormoni
Klasifikacija
Dostupnost bez recepta: Ne
Stručne informacije
Hemijske osobine
Testosteron, glavni androgen Ime po IUPAC
Farmakokinetičke osobine
Biološka raspoloživost	Przo se i potpuno apsorbira
Metabolizam	Jetreni
Izlučivanje	Mokraćom Biočoški cilj: Receptor androgena, mAR-i, GPRC6A, ostali Upotreba: Hipogonadizam, transseksualnost, bodibilding, ostalo

Androgen (grč.ἀνδρός - andros, od ἀνήρ - andr- = čovjek + γένος - genos = porijeklo, osnova riječi koja znači "muškarac") je bilo koji prirodni ili sintetski steroidni hormon koji regulira razvoj i održavanje muških obilježja u kičmenjaka s vezanjem za androgene receptore.^[1] To uključuje embrionski razvoj primarnih muških spolnih organa i razvoj muških sekundarnih spolnih karakteristika u pubertetu. Androgeni se sintetiziraju u testisima, jajnicima i nadbubrežnim žlijezdama.

Tokom puberteta pojačava se nihovu lučenje, i kod muškaraca i kod žena.^[2] Glavni androgen kod mužjaka je testosteron.^[3] Dihidrotestosteron(DHT) androstenedion također imaju jednak značaj u razvoju mužjaka.^[3] DHT in utero uzrokuje diferencijaciju penisa, skrotuma i prostate. U odrasloj dobi, DHT doprinosi proćelavanju, rastu prostate i aktivnosti lojnih žlijezda.

Iako se o androgenima obično misli samo kao o muškim spolnim hormonima, i žene ih imaju, ali na nižim nivoima: funkcioniraju u libidu i seksualnom uzbuđenju. Također, androgeni su preteča estrogena i kod muškaraca i kod žena.

Pored uloge prirodnih hormona, androgeni se koriste i kao lijekovi; za informacije o androgenima kao lijekovima, pogledajte članke androgena nadomjesna terapija i anabolički steroid.

Vrste i primjeri

Glavna podskupina androgena, poznata kao nadbubrežni androgeni, sastoji se od 19-ugljičnih steroida, sintetiziranih u strukturi zvanoj zona reticularis, najunutrašnjijem sloju kore nadbubrežne žlijezde. Nadbubrežni androgeni djeluju kao slabi steroidi (iako su neki prekursori), a podskup uključuje dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEA-S), androstenedion (A4) i androstenediol (A5).

Pored testosterona, ostalim androgenima pripadaju:

• Dehidroepiandrosteron (DHEA) je steroidni hormon koji se proizvodi u kori nadbubrežne žlijezde iz holesterola.^[4] Primarni je preteča prirodnih estrogena. DHEA se naziva i dehidroizoandrosteron ili dehidroandrosteron.
• Androstenedion (A4) je androgeni steroid koji proizvode testisi, kora nadbubrežne žlijezde i jajnici. Iako se androstenedioni metabolički pretvaraju u testosteron i druge androgene, također su matična struktura estrona. Upotrebu androstenediona kao atletskog ili dodataka za bodibilding zabranio je Međunarodni olimpijski komitet, kao i druge sportske organizacije.
• Androstenediol (A5) je steroidni metabolit za koji se smatra da djeluje kao glavni regulator sekrecije gonadotropina.
• Androsteron je hemijski nusprodukt stvoren tokom razgradnje androgena ili izveden iz progesterona, koji također ima manje maskulinizirajuće efekte, ali sa jednom sedminom intenziteta testosterona. Nalazi se u približno jednakim količinama u plazmi i urinu i muškaraca i žena.
• Dihidrotestosteron (DHT) je metabolit testosterona i od njega snažniji androgen, jer se jače veže za androgene receptore. Proizvodi se u koži i reproduktivnom tkivu.

Određen je razmatranjem svih metoda biološkog ispitivanja (oko1970):^[5]

Ženski androgen jajnika i nadbubrežnih žlijezda

Jajnici i nadbubrežna žlijezda proizvode mnogo niži nivo od testisa. U vezi s relativnim doprinosom jajnika i nadbubrežne žlijezde ženskom nivou androgena, u studiji sa šest žena u menstruaciji iznesena su sljedeća zapažanja:^[6]

• Doprinos nadbubrežne žlijezde perifernim T, DHT, A, DHEA i DHEA-S relativno je konstantan tokom menstruacijskog ciklusa.
• Doprinos jajnika perifernim T, A i DHEA-S doseže maksimalne razine sredinom ciklusa, dok na doprinos jajnika perifernim DHT i DHEA izgleda da menstruacijski ciklus ne utiče.
• Jajnik i kora nadbubrežne žlijezde podjednako doprinose perifernim T, DHT i A, uz iznimku da je u jajnicima doprinos periferne A u srednjem dijelu ciklusa dvostruko veći od nadbubrežne.
• Periferni DHEA i DHEA-S proizvode se uglavnom u kori nadbubrežne žlijezde, koja osigurava 80% DHEA i preko 90% DHEA-S.

Doprinos jajnika i nadbubrežne žlijezde proizvodnji perifernih androgena tokom menstruacijskog ciklusa ^[6]

Androgen	Jajnički (%) (F, M, L)	Nadbubrežni (%)
DHEA	20	80
DHEA-S	4, 10, 4	90–96
Androstenedion	45, 70, 60	30–55
Testosteron	33, 60, 33	40–66
DHT	50	50
F = rana folikulska, M = srednjeciklusna, L = kasna luteusna faza

Biološka funkcija

Muški prenatalni razvoj

Formiranje testisa

Tokom razvoja sisara, spolne žlijezde u početku mogu postati jajnici ili testisi.^[7] U ljudi, počev od otprilike 4. sedmice, gonadni rudimenti su prisutni u srednjem mezodermu, uz bubrege u razvoju. Otprilike 6. sedmice, unutar testisa razvija se epitelna spolna vrpca koja formira i ugrađuje zametne ćelije, dok migriraju u spolne žlijezde. U muškaraca, određeni geni Y hromosoma, posebno SRY, kontroliraju razvoj muškog fenotipa, uključujući pretvaranje rane bipotencijalne gonade u testise. Kod muškaraca, spolne vrpce u potpunosti invadiraju gonade u razvoju.

Proizvodnja androgena

Epitelne ćelije dobivene iz mezoderma u spolnim vrpcama u razvoju testisa postaju Sertolijeve ćelije, koje će funkcionirati kao podrška stvaranju spermatozoida. Do 8. sedmice ljudskog fetusnog razvoja, između tubula se pojavljuje manja nakupina neepitelnih ćelija. To su Leydigove ćelije. Ubrzo nakon što se diferenciraju, Leydigove ćelije počinju da proizvode androgene.

Androgeni efekti

Androgeni funkcioniraju kao parakrini hormon, potreban Sertolijevim ćelijama da podrže proizvodnju sperme. Oni su takođe potrebni za maskulinizaciju muškog fetusa u razvoju (uključujući stvaranje penisa i skrotuma). Pod uticajem androgena, ostaci mezonefrosa, Wolffovih kanala, razvijaju se u epidermu, vas deferens i sjemenske vezikule. Ovu akciju androgena podržava hormon iz Sertolijevih ćelija, Müllerovski inhibitorni hormon (MIH), koji sprečava razvoj embrionalnih Müllerovih kanala u jajovode i druga tkiva ženskog reproduktivnog trakta u muškim embrionima. MIH i androgeni sarađuju, kako bi omogućili kretanje testisa u skrotum.

Rana regulacija

Prije proizvodnje hormona hipofize – luteinizirajućeg hormona (LH) u embrionu, počev od otprilike 11-12. sedmice, ljudski horionski gonadotropin (hCG) promovira diferencijaciju Leydigovih ćelija i njihovu proizvodnju androgena u 8. sedmici. Djelovanje androgena u ciljnim tkivima često uključuje konverziju testosterona u 5α-dihidrotestosteron (DHT).

Pubertetski razvoj muškarca

U vrijeme puberteta, kod muškaraca, nivo androgena dramatično raste, a androgeni posreduju u razvoju muških sekundarnih seksualnih karakteristika, kao i aktivaciji spermatogeneze i plodnosti i javljaju se muške promjene u ponašanju kao što su ginefilija i povećani spolni nagon. Muške sekundarne seksualne karakteristike uključuju androgenu dlaku, produbljivanje glasa, pojavu Adamove jabuke, širenje ramena, povećanu mišićnu masu i rast penisa.

Spermatogeneza

Glavni članak: Spermatogeneza

Tokom puberteta povećavaju se proizvodnja androgena, LH i folikulostimulirajućeg hormona (FSH), spolne vrpce se izdubljuju, formirajući seminiferne tubule, a spolne ćelije počinju da se diferenciraju u spermu. Tokom odrasle dobi, androgeni i FSH zajedno djeluju na Sertolijeve ćelije u testisima kako bi podržali proizvodnju sperme.^[8] Egzogeni suplementi androgena mogu se koristiti kao muška kontracepcija. Povišeni nivoi androgena izazvani upotrebom dodataka androgena mogu inhibirati proizvodnju LH i blokirati proizvodnju endogenih androgena od strane Leydigovih ćelija. Bez lokalno visokog nivoa androgena u testisima, uslijed proizvodnje androgena Leydigovih ćelija, sjemenske cjevčice mogu se degenerirati, što rezultira neplodnošću. Iz tog razloga se na skrotum stavljaju mnogi transdermalni flasteri sa androgenom.

Naslage masti

Mužjaci obično imaju manje tjelesne masti nego žene. Najnoviji rezultati pokazuju da androgeni inhibiraju sposobnost nekih masnih ćelija da skladište lipide, blokirajući put transdukcije signala koji obično podržava funkciju adipocita.^[9] Androgeni, ali ne i estrogeni, takođe povećavaju beta adrenergični receptor, dok istovremeno smanjuju alfa-adrenergične receptore – što rezultira povećanim nivoom epinefrina / norepinefrina zbog nedostatka negativnih povratnih reakcija alfa-2 receptora i smanjenog nakupljanja masti zbog kompleksa epinefrina/noradrenalin, koji djeluje na beta-receptore koji induciraju lipolizu.

Mišićna masa

Mužjaci obično imaju više mase skeletnih mišića nego žene. Androgeni pospješuju povećanje ćelija skeletnih mišića i vjerovatno djeluju koordinirano, kako bi djelovali uiićući na nekoliko tipova ćelija u tkivu skeletnih mišića.^[10] Jedan tip ćelija prenosi hormonske signale u generirajući mišić, stvaranjem mioblasta. Viši nivoi androgena dovode do povećane ekspresije androgenih receptora. Fuzija mioblasta stvara miotubule, u procesu povezanom s nivoom androgenih receptora.^[11]

Mozak

Glavni članak: Mozak

Razine androgena u cirkulaciji mogu uticati na ljudsko ponašanje jer su neki neuroni osjetljivi na steroidne hormone. Razine androgena utiču na regulaciju ljudske agresije i libida. Doista, androgeni su sposobni promijeniti strukturu mozga kod nekoliko vrsta, uključujući miševe, pacove i primate, proizvodeći spolne razlike.^[12]

Brojni izvještaji pokazuju da su sami androgeni sposobni promijeniti strukturu mozga,^[13] ali je teško utvrditi koje promjene u neuroanatomiji potiču od androgena ili estrogena, zbog njihovog potencijala za konverziju.

Dokazi iz studija neurogeneze (formiranje novih neurona) na mužjacima pacova pokazali su da je hipokampus korisna moždana regija koju treba ispitati pri određivanju efekata androgena na ponašanje. Da bi se ispitala neurogeneza, muški pacovi divljeg tipa upoređivani su sa mužjacima koji su imali testisnu feminizacijsku mutaciju (TMF), genetički poremećaj, što je rezultiralo potpunom ili djelomičnom neosjetljivošću na androgene i nedostatkom vanjskih mužjačkih genitalija.

Neuronske injekcije bromodeoksiuridina (BrdU) primenjene su na mužjake obje grupe radi testiranja na neurogenezu. Analiza je pokazala da testosteron i dihidrotestosteron regulišu hipokampusane neurogeneze (AHN) odraslih. Hipokampusna neurogeneza odraslih, regulirana je putem endogenih receptora kod muških pacova divljeg tipa, ali ne i kod muških pacova TMF. Za dalje ispitivanje uloge aktiviranih androgenih receptora na AHN, davani su normalnim muškim pacovima: flutamid, antiandrogen, lijek koji se takmiči sa testosteronom i dihidrotestosteronom za androgene receptore i dihidrotestosteron. Dihidrotestosteron povećao je broj BrdU ćelija, dok ih je flutamid inhibirao.

Štaviše, estrogeni nisu imali efekta. Ovo istraživanje pokazuje kako androgeni mogu povećati AHN.^[14]

Također su ispitali kako blago vežbanje koristi sintezi androgena, što zauzvrat uzrokuje aktivaciju AHN receptora N-metil-D-aspartat (NMDA).

NMDA inducira tok kalcija koji omogućava sinapsnu plastičnost koja je presudna za AHN.

Ubrizgavali su BrdU i orhidektomiziranim (ORX) (kastriranim) i lažno kastriranim mužjacima pacova, kako bi utvrdili da li je povećan broj novih ćelija. Otkrili su da se AHN povećava kod mužjaka pacova blagim vježbanjem, pojačavanjem sinteze dihidrotestosterona u hipokampusu.

Ponovo je zabeleženo da AHN nije porastao aktivacijom estrogenskih receptora.^[15]

Regulacija androgena smanjuje vjerovatnoću depresiju kod muškaraca. U preadolescentnih muških pacova, novorođeni pacovi, tretirani flutamidom, razvili su više simptomi sličnih depresiji u poređenju sa kontrolnim pacovima.

Ponovno je BrdU ubrizgan u obje grupe pacova kako bi se vidjelo da li se ćelije množe u živom tkivu. Ovi rezultati pokazuju kako organizacija androgena pozitivno utječe na predadolescente hipokampusnom neuroigenezom koja može biti povezana sa blažim ispoljavanjem simptoma sličnih depresiji.^[16]

Socijalna izolacija ima prepreku kod AHN, dok normalna regulacija androgena povećava AHN. Studija koja je koristila mužjake pacova pokazala je da testosteron može blokirati socijalnu izolaciju, što rezultira da hipokampusna neurogeneza dostigne homeostazu – regulaciju koja održava unutrašnje uslove stabilnim . Analiza BrdU Brdu, pokazala je da višak testosterona nije povećao ovaj blokirajući efekat protiv socijalne izolacije; tj. prirodni nivoi androgena u cirkulaciji poništavaju negativne efekte socijalne izolacije na.^[17]

Ženski specifični efekti

Androgeni imaju potencijalnu ulogu u opuštanju miometrija, putem negenomskih, androgenih receptora – nezavisnih puteva, sprečavajući preuranjene kontrakcije maternice u trudnoći.^[18]

Neosjetljivost na androgene

Glavni članak: Sindrom neosjetljivosti na androgen

Smanjena sposobnost fetusnog XY–kariotipa da reaguje na androgene može rezultirati jednim od nekoliko stanja, uključujući neplodnost i nekoliko oblika interseks fenotipova.

Razno

Nivo žumanjčanog androgena u određenih ptica pozitivno je povezan sa socijalnom dominacijom kasnije u životu. Pogledajte američka liska.

Biološka aktivnost

Androgeni se vežu i aktiviraju androgeni receptor (AR) da posreduju u većini njihovih bioloških efekata.

Relativna snaga

Razmatranjem svih metoda biološkog ispitivanja, uvrđena je (oko 1970) potencija androgena, kako slijedi:^[5]

Androgen	Potencija (%)
Testosteron	50
5α-Dihidrotestosteron (DHT)	100
Androstanediol	8
Androstenedion	8
Dehidroepiandrosteron	4
Androsteron

5α-Dihidrotestosteron (DHT) bio je 2,4 puta snažniji od testosterona u održavanju normalne težine prostate i mase lumena kanala (ovo je mjera stimulacije funkcije epitelnih ćelija). Dok je DHT bio podjednako moćan kao testosteron u sprečavanju smrti ćelija prostate, nakon kastracije.^[19]

Negenomske aktivnosti

Utvrđeno je i da androgeni signaliziraju kroz membranske androgene receptore, koji se razlikuju od klasičnog jedarnog androgenih receptora.^[20][21][22]

Biohemija

Steroidogeneza: veza između nekoliko androgena, nalazi se dolje lijevo. Suprotno tome, estron i estradiol su estrogeni.^[23]

Biosinteza

Androgeni se biološki sintetiziraju iz holesterola i proizvode se prvenstveno u gonadama (testisima i jajnicima), a takođe i u nadbubrežnoj žlezdi. Testisi proizvode mnogo veću količinu od jajnika. Konverzija testosterona u moćniji DHT događa se u prostati, jetri, mozgu i koži.

Metabolizam

Glavni članak: Metabolizam

Androgeni se metaboliziraju uglavnom u jetri.

Medicinska upotreba

Glavni članak: Anabolički steroid

Nizak nivo testosterona (hipogonadizam) kod muškaraca može se liječiti primjenom testosterona. Rak prostate može se liječiti uklanjanjem glavnog izvora testosterona: uklanjanje testisa (orhiektomija) ili agensima koji blokiraju pristup androgena njihovim receptorima: antiandrogeni.

Također pogledajte

• Andrologija
• Endokrini sistem
• Estrogen
• Sindrom neosjetljivosti na androgen
• Testosteron
• Steroidi
• Hormon
• Anabolički steroid

Reference

1. Sriram. "Steroids". Medicinal Chemistry. Pearson Education India. str. 437.
2. "15 Ways To Get Rid Of Pimples Overnight Natural". Fast Health Fitness. 17. 5. 2016.
3. Carlson, Neil (22. 1. 2012). Physiology of Behavior. Reproductive Behavior. 11th edition. Pearson. str. 326. ISBN 978-0205239399.
4. "Androgens". DIAsource. Arhivirano s originala, 8. 8. 2014. Pristupljeno 3. 1. 2021.
5. Steroid Biochemistry and Pharmacology by Briggs and Brotherton, Academic Press.
6. Abraham GE (1. 8. 1974). "Ovarian and Adrenal Contribution to Peripheral Androgens During the Menstrual Cycle". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 39 (2): 340–346. doi:10.1210/jcem-39-2-340. PMID 4278727.
7. Scott F. Gilbert; with a chapter on plant development by Susan R. Singer (2000). Scott F. Gilbert (ured.). Developmental Biology (6th izd.). Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-243-6.
8. Stephen Nussey; Saffron Whitehead (2001). Saffron A. Whitehead; Stephen Nussey (ured.). Endocrinology: an integrated approach. Oxford: British Institute of Organ Studies. ISBN 978-1-85996-252-7.
9. Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S (januar 2006). "Testosterone inhibits adipogenic differentiation in 3T3-L1 cells: nuclear translocation of androgen receptor complex with beta-catenin and T-cell factor 4 may bypass canonical Wnt signaling to down-regulate adipogenic transcription factors". Endocrinology. 147 (1): 141–54. doi:10.1210/en.2004-1649. PMC 4417624. PMID 16210377.
10. Sinha-Hikim I, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Zheng W, Bhasin S (oktobar 2004). "Androgen receptor in human skeletal muscle and cultured muscle satellite cells: up-regulation by androgen treatment". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (10): 5245–55. doi:10.1210/jc.2004-0084. PMID 15472231.
11. Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G, Belaguli NS, Balk SP, Brinkmann AO, Lanz RB, Zoumpourlis VC, Schwartz RJ (mart 2005). "Recruitment of the androgen receptor via serum response factor facilitates expression of a myogenic gene". The Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 7786–92. doi:10.1074/jbc.M413992200. PMID 15623502.
12. Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM (oktobar 1998). "Sexual differentiation of the vertebrate brain: principles and mechanisms". Frontiers in Neuroendocrinology. 19 (4): 323–62. doi:10.1006/frne.1998.0171. PMID 9799588.
13. Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM (maj 2008). "The role of androgen receptors in the masculinization of brain and behavior: what we've learned from the testicular feminization mutation". Hormones and Behavior. 53 (5): 613–26. doi:10.1016/j.yhbeh.2008.01.013. PMC 2706155. PMID 18374335.
14. Hamson DK, Wainwright SR, Taylor JR, Jones BA, Watson NV, Galea LA (2013). "Androgens increase survival of adult-born neurons in the dentate gyrus by an androgen receptor-dependent mechanism in male rats". Endocrinology. 154 (9): 3294–304. doi:10.1210/en.2013-1129. PMID 23782943.
15. Okamoto M, Hojo Y, Inoue K, Matsui T, Kawato S, McEwen BS, Soya H (2012). "Mild exercise increases dihydrotestosterone in hippocampus providing evidence for androgenic mediation of neurogenesis". PNAS. 109 (32): 13100–13105. doi:10.1073/pnas.1210023109. PMC 3420174. PMID 22807478.
16. Zhang JM, Tonelli L, Regenold WT, McCarthy MM (2010). "Effects of neonatal flutamide treatment on hippocampal neurogenesis and synaptogenesis correlate with depression-like behaviors in preadolescent male rats". Neuroscience. 169 (1): 544–54. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.03.029. PMC 3574794. PMID 20399256.
17. Spritzer MD, Ibler E, Inglis W, Curtis MG (2011). "Testosterone and social isolation influence adult neurogenesis in the dentate gyrus of male rats". Neuroscience. 195: 180–90. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.08.034. PMC 3198792. PMID 21875652.
18. Makieva S, Saunders PT, Norman JE (2014). "Androgens in pregnancy: roles in parturition". Hum. Reprod. Update. 20 (4): 542–59. doi:10.1093/humupd/dmu008. PMC 4063701. PMID 24643344.
19. Wright AS, Thomas LN, Douglas RC, Lazier CB, Rittmaster RS (decembar 1996). "Relative potency of testosterone and dihydrotestosterone in preventing atrophy and apoptosis in the prostate of the castrated rat". J. Clin. Invest. 98 (11): 2558–63. doi:10.1172/JCI119074. PMC 507713. PMID 8958218.
20. Bennett NC, Gardiner RA, Hooper JD, Johnson DW, Gobe GC (2010). "Molecular cell biology of androgen receptor signalling". Int. J. Biochem. Cell Biol. 42 (6): 813–27. doi:10.1016/j.biocel.2009.11.013. PMID 19931639.
21. Wang C, Liu Y, Cao JM (2014). "G protein-coupled receptors: extranuclear mediators for the non-genomic actions of steroids". Int J Mol Sci. 15 (9): 15412–25. doi:10.3390/ijms150915412. PMC 4200746. PMID 25257522.
22. Lang F, Alevizopoulos K, Stournaras C (2013). "Targeting membrane androgen receptors in tumors". Expert Opin. Ther. Targets. 17 (8): 951–63. doi:10.1517/14728222.2013.806491. PMID 23746222.
23. Häggström, Mikael; Richfield, David (2014). "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". WikiJournal of Medicine. 1 (1). doi:10.15347/wjm/2014.005. ISSN 2002-4436.