CHEK2 gen se nalazi na dugom (q) kraku hromosoma 22 na poziciji 12.1. Njegova lokacija na hromosomu 22 proteže se od baznog para 28,687.742 do baznog para 28,741.904.[5]
SCD domen sadrži višestruke SQ/TQ motive koji služe kao mjesta fosforilacija, kao odgovor na DNK oštećenje. Najznačajnije i najčešće fosforilirano mjesto je Thr68.[7]
CHK2 se pojavljuje kao monomer u svom neaktivnom stanju. Međutim, u slučaju oštećenja DNK, SCD fosforilacija uzrokuje CHK2 dimerizaciju. Fosforilirani Thr68 (lociran na SCD) stupa u interakciju sa FHA domenom da bi formirao proteinski dimer. Nakon što protein dimerizira, KD se aktivira autofosforilacijom. Jednom kada se KD aktivira, dimer CHK2 se disocira.[7]
Gen CHEK2 kodira kinazu kontrolne tačke 2 (CHK2), protein koji djeluje kao tumorski supresor. CHK2 regulira ćelijsku diobu i ima sposobnost da spriječi prebrzu ili nekontrolisanu podjelu ćelija.[5]
Kada DNK prođe dvolančani prekid, CHK2 se aktivira. Konkretno, protein porodica fosfatidilinozitol-kinaza aktiviran oštećenjem DNK (PIKK) ATM fosforilira mjesto Thr68 i aktivira CHK2.[7] Jednom aktiviran, CHK2 fosforilira nizvodne ciljeve, uključujući CDC25fosfataze, odgovorne za defosforilaciju i aktiviranje ciklin ovisne kinaze (CDK-a). Dakle, CHK2 inhibicija CDC25 fosfataze sprečava ulazak ćelije u mitozu. Nadalje, CHK2 protein je u interakciji sa nekoliko drugih proteina, uključujući p53. Stabilizacija p53 pomoću CHK2 dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa u fazi G1. Nadalje, poznato je da CHK2 fosforiliziratranskripcijski faktor ćelijskog ciklusa E2F1 i leukemijski promijelocitni protein (PML) uključen u apoptoze (programiranu ćelijsku smrt).
CHK2 protein ima ključnu ulogu u kontrolnoj tački oštećenja DNK. Stoga su mutacije gena CHEK2 označene kao uzroci širokog spektra karcinoma.
Godine 1999. otkriveno je da genetičke varijacije CHEK2 odgovaraju nasljednoj sklonosti ka raku.[8]
Bell et al. (1999) otkrili su tri mutacije zametne linije CHEK2 među četiri slučaja Li–Fraumenijevog sindroma (LFS) i 18 porodica sličnih tom sindromu (LFL). Od vremena ovog otkrića, dvije od tri varijante (delecija u domenu kinaze u egzonu 10 i misens mutacija u FHA domenu u egzona 3) povezane su sa nasljednom osjetljivošću na rak dojke, kao i druge tipove raka.[9]
Osim početnih spekulacija, skrining pacijenata sa LFS i LFL nije otkrio nikakve ili vrlo rijetke individualne misens varijante u CHEK2 genu. Dodatno, delecija u domenu kinaze na egzonu 10 je rijetka među LFS/LFL pacijentima. Dokazi iz ovih studija sugeriraju da CHEK2 nije gen predispozicije za Li-Fraumenijev sindrom.[9]
Naslijeđene mutacije u genu CHEK2 povezane su s određenim slučajevima karcinoma dojke. Najvažnije, delecija jednog nukleotida u DNK, na poziciji 1.100 u egzonu 10 (1100delC) proizvodi nefunkcionalnu verziju CHK2 proteina, skraćenu na domen kinaze. Gubitak normalne funkcije proteina CHK2 dovodi do neregulirane diobe ćelija, akumuliranog oštećenja DNK i u mnogim slučajevima razvoja tumora.[5] Mutacija CHEK2*1100del je najčešća kod osoba istočnoevropskog i sjevernoevropskog porekla. Unutar ovih populacija mutacija CHEK2*1100delC viđa se kod 1/100 do 1/200 osoba. Međutim, u Sjevernoj Americi učestalost pada na 1/333 do 1/500. Mutacija je gotovo odsutna u Španiji i Indiji.[10] Studije pokazuju da CHEK2 1100delC odgovara dvostruko povećanom riziku od raka dojke i 10 puta povećanom riziku od raka dojke kod muškaraca.[11]
Mutacija CHEK2 poznata kao I157T varijanta domena FHA u egzonu 3 također je povezana s rakom dojke, ali s manjim rizikom od mutacije CHEK2*1100delC. U SAD-u, procijenjeni udio raka dojke koji se pripisuje ovoj varijanti je oko 1,2%.[9]
Još dvije genske mutacije CHEK2, CHEK2*S428F, aminokiselinska supstitucija u domenu kinaze u egzonu 11 i CHEK2*P85L, supstitucija aminokiselina u N-terminalnoj regiji (egzon 1) pronađene su u populaciji AškenaziJevreja.[10] Takođe je opisana sugestija o mutaciji osnivača Hispanskog porekla.[12]
CHEK2 regulira napredovanje ćelijskog ciklusa i sklapanje vretena tokom sazrevanja mišjih oocita i ranog razvoja embriona.[14][15] Iako je CHEK2 nizvodni efektor ATM-kinaze koja reaguje prvenstveno na dvolančane prekide, može se aktivirati i ATR (ataxia-telangiectasia i Rad3 srodna) kinaza koja reaguje prvenstveno na jednolančane prekide. Kod miševa, CHEK2 je neophodan za nadzor oštećenja DNK u mejozi od ženki. Odgovor oocita na oštećenje dvostrukog lanca DNK uključuje hijerarhiju puteva u kojoj ATR-kinaza signalizira CHEK2, koji zatim aktivira proteine p53 i p63.[16]
Kod voćnih mušica roda Drosophila, zračenje ćelija germ-linije generira dvolančane prekide koji rezultiraju zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i apoptozama. Drosophila CHEK2 homolog mnk i p53ortolog dp53 potrebni su za veći dio ćelijske smrti u ranoj oogenezi kada dođe do selekcije oocita i mejotske rekombinacije.[17]
^ abOffit K, Garber JE (februar 2008). "Time to check CHEK2 in families with breast cancer?". Journal of Clinical Oncology. 26 (4): 519–20. doi:10.1200/JCO.2007.13.8503. PMID18172189.
^Brown KD, Rathi A, Kamath R, Beardsley DI, Zhan Q, Mannino JL, Baskaran R (januar 2003). "The mismatch repair system is required for S-phase checkpoint activation". Nature Genetics. 33 (1): 80–4. doi:10.1038/ng1052. PMID12447371. S2CID20616220.