Nascut en Nàpols, Itàlia, en el si d'una família aristocràtica, es va iniciar en el teatre en 1899 debutant al Teatre Manzoni de Roma. Va militar com a actor «amorós» en companyies teatrals d'una certa importància, com les de Giovanni Emanuel i Ferruccio Garavaglia, fins a 1911, any en què va ser contractat per la productora cinematogràfica Film d'Arte Italiana.
En 1912 es va consolidar completament al cinema (en el qual s'havia iniciat en 1909 com a comparsa), interpretant el seu primer paper protagonista a Romeo e Giulietta, mentre que a l'any següent va treballar a Quo vadis?. També va actuar per als estudis Cinemes, i en 1914 va passar a Pasquali Film, productora de Torí.
En 1915 va ser contractat per la casa Caesar Film com primer actor i director artístic. En aquests estudis romans va ser intèrpret i director de moltes pel·lícules, sobretot Assunta Spina, en la qual actuava la diva Francesca Bertini. Serena també va treballar amb altres importants actrius de l'època, entre elles Olga Benetti, Leda Gys, Tilde Kassay i Anna Fougez.
Altres importants actuacions seves van ser La signora dalle camelie (1915), Fedora (1916), Il processo Clémenceau (1917), Tosca (1918) i Dora o le spie (1919).
Passats els anys 1920, a causa de la crisi productiva del cinema italià, l'activitat cinematogràfica de Serena va estar més limitada. Va rodar dos films a Alemanya, Sterbende Völker - 2. Brennendes Meer i Sterbende Völker - 1. Heimat in Not, ambdós el 1922 i dirigits per Robert Reinert, també va treballar en una producció estatunidenca, The White Sister (1923), sota direcció de Henry King.
En 1929 va tornar a treballar en la direcció amb el film Zappatore, dirigint la seva última pel·lícula i única sonora, Zaganella e il cavaliere, el 1932, ccinta d'escàs relleu. En anys següents van disminuir les seves aparicions en la pantalla gran, encara que ocasionalment va treballar com a director de producció.