Omacetaxin mepeszukcinát

Omacetaxin mepeszukcinát
IUPAC-név
4-Metil-1-[(1S,3aR,14bS)-2-metoxi-1,5,6,8,9,14b-hexahidro-4H-ciklopenta[a][1,3]dioxolo[4,5-h]pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-1-il]-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)butándioát]
Más nevek	Homoharringtonin, Ceflatonin, Cephalotaxin 4-metil (2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)butándioát, Myelostat®, NSC 141633
Kémiai azonosítók
CAS-szám	26833-87-4
PubChem	285033
ChemSpider	251215
KEGG	D08956
ChEBI	71019
ATC kód	L01XX40
SMILES CC(C)(CCC[C@@](CC(=O)OC)(C(=O)O[C@H]1[C@H]2c3cc4c(cc3CCN5[C@@]2(CCC5)C=C1OC)OCO4)O)O
InChIKey	HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N
UNII	6FG8041S5B
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet	C29H39NO9
Moláris tömeg	545,62 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Metabolizmus	Többnyire plazma észterázok általi hidrolízis
Biológiai felezési idő	6 óra
Fehérjekötés	50%
Kiválasztás	Vizelettel ürül (≤15% változatlanul)
Terápiás előírások
Licenc adat	Omacetaxine_mepesuccinate (USA)
Jogi státusz	Receptköteles
Terhességi kategória	D (US)
Alkalmazás	szubkután injekció, intravénás infúzió

A korábban homoharringtoninnak vagy HHT-nak nevezett omacetaxin mepeszukcinát (INN, Synribo® és Myelostat® néven van forgalomban), a krónikus myeloid leukémia (CML) kezelésére szolgáló hatóanyag. Ezt a természetben előforduló anyagot először 1970-ben,^[1] a mandzsu áltiszafa (Cephalotaxus harringtonii) alkaloidjaként izolálták, jelenleg félszintetikus úton állítják elő. Az első omacetaxin mepeszukcinát hatóanyagtartalmú készítményt az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2012 októberében engedélyezte. A készítmény olyan krónikus myeloid leukémiában szenvedő felnőtt betegek részére nyújthat segítséget, ahol a kezelés legalább két tirozin-kináz inhibitor (TKI) gyógyszerrel szemben is rezisztens és/vagy a beteg számára nem tolerálható a terápia.^[2]

Klinikai vizsgálatok

Omacetaxin/homoharringtonin olyan krónikus mieloid leukémiaban szenvedő betegek terápiája során alkalmazható, ahol a tirozin-kináz inhibitorokkal történő kezelés nem hatásos vagy nem tolerálható.^{[3] [4] [5]}

2009 júniusában tették közzé egy hosszú távú, nyílt, fázis II. vizsgálat eredményeit, ahol CML betegeknél vizsgálták az omacetaxin infúziók alkalmasságát. Tizenkét hónapos kezelést követően a betegek körülbelül egyharmadánál észleltek citogenetikai választ.^[6] A vizsgálatban szereplő adatok alapján azoknál a betegeknél, ahol az imatinib hatástalan, továbbá azoknál, akiknél T315I mutáció áll fenn (ilyenkor a betegség nem reagál a tirozin-kináz gátló kezelésekre),^[7] az infúzió alkalmazása esetén 28%-ban alakult ki citogenetikai válasz, hematológiai választ pedig a betegek 80%-a produkált.^[8]

A fázis I. vizsgálatok során, ahol kis létszámú betegcsoporton vizsgálták az adott szer hatásosságát, az omacetaxin előnyösnek bizonyult a mielodiszplasztikus szindróma (MDS, 25 beteg)^[9] és az akut mielogén leukémia (AML, 76 beteg) kezelésére.^[10] A szolid tumorokkal rendelkező betegek esetén az omacetaxin nem bizonyult hatásosnak.^[11]

Alkalmazás

A nemzetközi védjegyzett nevén omacetaxin mepeszukcinátként ismert HHT-t a ChemGenex Pharmaceuticals Ltd. fejlesztette gyógyszerré a StragenPharma közreműködésével. A szer más, ebben az indikációban fejlesztés alatt álló (és leginkább infúzió formájában adagolt) hatóanyagokkal szemben azzal a jelentős előnnyel is rendelkezik, hogy a betegek szubkután injekcióval, önmaguknak is adagolhatják. Jelenleg fejlesztés alatt állnak különböző modern gyógyszertechnológiai megoldások, amelyek előmozdíthatják újabb generációs, jobb toxicitási profillal rendelkező omacetaxin-analógok fejlesztését.^[12]

Mellékhatások

Előfordulásuk gyakorisága szerint:^{[2] [3]}

Nagyon gyakori (> 10%):

• Hasmenés
• Myeloszuppresszió^†
• Általános tünetek (láz, kimerültség), az injekció alkalmazásának következményeként az alkalmazás helyén fellépő reakciók
• Hányinger
• Izomgyengeség
• Ízületi fájdalom
• Fejfájás
• Köhögés
• Hajhullás
• Székrekedés
• Orrvérzés
• Fájdalom a has felső részén
• Végtagfájdalom
• Ödéma
• Hányás
• Hátfájás
• Hiperglikémia, olykor extrém mértékű
• Köszvény
• Kiütés
• Álmatlanság

Gyakori (1–10%; 100 kezelt beteg közül 1-10 esetben fordulhat elő):

• Rohamok
• Vérzés

^† Myeloszuppresszió, beleértve a következőket: trombocitopénia, anémia, neutropénia és limfopénia (az előfordulásuk gyakorisága szerint csökkenő sorrendbe rendezve).

Mechanizmus

Az omacetaxin hatását a transzláció gátlása révén fejti ki.

Az elongáció kezdő lépésének visszaszorításával akadályozza meg a fehérjeszintézis folyamatát. Kölcsönhatásba lép a riboszomális alegység „A site”-jával (aminosav hely), így gátolva az érkező aminoacil-tRNS-eken lévő aminosavak oldalláncainak megfelelő elhelyezkedését. Az omacetaxin csak a fehérje transzláció kezdeti lépésére, az iniciációra hat, és nem gátolja a fehérjeszintézist, ha már megkezdődött az mRNS-ről a transzláció folyamata. ^[13]

Jegyzetek

1. Powell, R.G., C.R. (1970. január 1.). „Structures of harringtonine, isoharringtonine, and homoharringtonine” (angol nyelven). Tetrahedron Letters 11 (11), 815–818. o. DOI:10.1016/S0040-4039(01)97839-6. 
2. Synribo (omacetaxine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. (Hozzáférés: 2014. február 18.)
3. SYNRIBO (omacetaxine mepesuccinate) injection, powder, lyophilized, for solution [Cephalon, Inc.]. DailyMed. Cephalon, Inc., 2012. október 1. (Hozzáférés: 2014. február 18.)
4. szerk.: Sweetman, S: Omacetaxine Mepesuccinate, Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press (2012. november 14.). Hozzáférés ideje: 2014. február 18. 
5. Lacroix, Marc. Targeted Therapies in Cancer [archivált változat]. Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers (2014. december 18.). ISBN 978-1-63321-687-7. Hozzáférés ideje: 2019. június 11. [archiválás ideje: 2015. június 26.] 
6. Li (2009). „Prolonged chronic phase in chronic myelogenous leukemia after homoharringtonine therapy”. Chinese Medical Journal 122 (12), 1413–1417. o. PMID 19567163. 
7. Cortes, J., D. (2012. szeptember 27.). „Phase 2 study of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate after TKI failure in patients with chronic-phase CML with T315I mutation” (angol nyelven). Blood 120 (13), 2573–2580. o. DOI:10.1182/blood-2012-03-415307. ISSN 0006-4971. ^{[halott link]}
8. Quintás-Cardama (2009). „Homoharringtonine, omacetaxine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia circa 2009”. Cancer 115 (23), 5382–5393. o. DOI:10.1002/cncr.24601. PMID 19739234. 
9. Wu (2009). „Effect of low-dose cytarabine, homoharringtonine and granulocyte colony-stimulating factor priming regimen on patients with advanced myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia transformed from myelodysplastic syndrome”. Leukemia & Lymphoma 50 (9), 1461–7. o. DOI:10.1080/10428190903096719. PMID 19672772. 
10. Gu (2010). „Low dose of homoharringtonine and cytarabine combined with granulocyte colony-stimulating factor priming on the outcome of relapsed or refractory acute myeloid leukemia”. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 137 (6), 997–1003. o. DOI:10.1007/s00432-010-0947-z. PMID 21152934. 
11. Kantarjian (2001). „Homoharringtonine”. Cancer 92 (6), 1591–1605. o. DOI:<1591::AID-CNCR1485>3.0.CO;2-U 10.1002/1097-0142(20010915)92:6<1591::AID-CNCR1485>3.0.CO;2-U. PMID 11745238. 
12. Fási, Laura, Hunyadi, Attila (2016). „Cephalotaxus harringtonia - homoharringtonin”. GYÓGYSZERÉSZET, 60 : 8 pp. 469-471. , 3 p. o. 
13. Wetzler M, Segal D. Omacetaxine as an Anticancer Therapeutic: What is Old is New Again. Current Pharmaceutical Design 2011;17:59–64

Fordítás

• Ez a szócikk részben vagy egészben az Omacetaxine mepesuccinate című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.