Allievo di Ventura Salimbeni e Francesco Vanni, fu tra i primi artisti a risentire delle novità di Federico Barocci, in particolare per quanto riguarda lo studio degli affetti e la resa aggraziata degli sfumati. Dal 1615 si avvicinò al naturalismo caravaggesco (con cui forse era entrato in contatto durante un viaggio a Roma) realizzando, oltre a soggetti religiosi, tele con temi tipici dei caravaggeschi, come banchetti e concerti (ne è un esempio la tela Musicisti e giocatori di carte1626 ca.).
Durante il periodo della Reggenza fiorentina (cioè quando, morto Cosimo II nel 1621, il governo era in mano alla vedova Maria Maddalena d'Austria e alla sua suocera, Cristina di Lorena), lavorò per la corte medicea. Fu chiamato prima dal cardinale Carlo de' Medici, fratello di Cosimo II, che aveva commissionato ai migliori artisti fiorentini e senesi un ciclo di tele con temi tratti da Ovidio, Ludovico Ariosto e Torquato Tasso per il suo Casino Mediceo di San Marco, a Firenze: per questo ciclo Manetti dipinge Ruggero alla corte di Alcina (Galleria Palatina, 1624). Quasi contemporaneamente (e forse su suggerimento di Carlo stesso che nel 1623 è incaricato dalla Reggente di reperire le tele sul mercato romano) lavorò per Maria Maddalena. Per lei realizzò il dipinto Sofonisba e Massinissa 1623-'24, ora agli Uffizi, destinato alla Sala delle Udienze della Villa di Poggio Imperiale, residenza della Reggente, che per la villa aveva commissionato quattro dipinti con soggetti femminili, a completamento della decorazione ad affresco fatta da vari pittori fiorentini e dedicata a regine e imperatrici antiche e moderne, importanti per la storia della Cristianità; tutte le tele risultano già collocate nella Sala nel marzo del 1625. Forse sempre su richiesta di Maria Maddalena dipinge Estasi della Maddalena, conservato alla Galleria Palatina, opera emblematica per l'adesione al linguaggio caravaggesco.
Le sue opere principali sono il ciclo senese di affreschi dell'oratorio di San Rocco della contrada della Lupa, con Storie di san Rocco (1605-1610), Sant'Alessandro liberato dall'angelo (1625), Riposo in Egitto, Allegoria delle Vanità, L'Indemoniata e I tre bevitori.
Sono da segnalare anche una Assunzione della Vergine (1632), nell'abbazia di San Mercuriale a Forlì, e Dante e Virgilio varcano le porte dell'Inferno, olio su tela di poco meno di tre metri per più di due, dipinto conservato nella Pinacoteca Nazionale di Siena.
Nella sagrestia della chiesa di San Giovanni Evangelista (San Giovanni a Cerreto) si conserva una notevole tela datata 1609 e a lui attribuita, raffigurante la Madonna col Bambino e i santi Giovanni Evangelista e Nicola di Bari.
Cinque piccoli quadretti con Santa Caterina che scrive, San Giovannino nel deserto, San Bernardino che scrive, San Matteo e San Bernardino che predica, Pinacoteca Nazionale di Siena
Gioacchino ed Anna insegnano la lettura a Maria, Pinacoteca Nazionale di Siena