Toloxatone

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Toloxatone
Nome IUPAC
5-(idrossimetil)-3-m-tolilossazolidin-2-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC11H13NO3
Massa molecolare (u)207,226
Numero CAS29218-27-7
Numero EINECS249-522-2
Codice ATCN06AG03
PubChem34521
DrugBankDBDB09245
SMILES
CC1=CC(=CC=C1)N2CC(OC2=O)CO
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Legame proteico50% (albumina)
Emivita1-1,5 ore
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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Il toloxatone è un composto con proprietà di tipo antidepressivo, con caratteristiche simili a quelle della moclobemide, che è stato commercializzato in Francia a partire dal 1984. Il farmaco appartiene alla classe degli inibitori reversibili competitivo delle MAO di tipo A. Per la loro selettività e reversibilità i RIMAs possono essere considerati ugualmente efficaci rispetto ad altri antidepressivi, ma hanno dimostrato di possedere un profilo di sicurezza decisamente migliore rispetto ai primi inibitori della monoamino ossidasi, chiamati IMAO (ad esempio la fenelzina e la tranilcipromina).[1] Toloxatone, come la molecola analoga moclobemide, evidenzia solo una lieve potenziale interazione con gli effetti pressori indotti dalla tiramina (cosiddetto "effetto-formaggio" in riferimento a cibo contenente tiramina o dopamina) pertanto non richiede restrizioni dietetiche e non tende ad indurre crisi ipertensive.[2] In Italia la molecola è statoa commercializzata dalla società Sanofi-Synthelabo con il nome di Umoril nella forma farmaceutica di capsule contenenti 200 mg di principio attivo.

Farmacodinamica

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Il composto è un inibitore reversibile della monoamino ossidasi di tipo A (RIMAs). L'effetto finale del farmaco negli animali sperimentali e nell'uomo, consiste nel blocco del catabolismo di serotonina, noradrenalina e dopamina, le principali ammine biogene implicate nel fenomeno della depressione, e pertanto in un incremento delle rispettive concentrazioni cerebrali.[3][4] La reversibilità dell'inibizione enzimatica consente una grande maneggevolezza del farmaco, in quanto viene meno il rischio di accumulo. Il toloxatone ha un effetto disinibente, che è stato messo in evidenza prima nella scimmia e poi anche nell'uomo.[5] Il farmaco non è ansiogeno e non presenta neppure caratteristiche sedative o tranquillanti.[6][7]

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione per os di una dose di 200 mg il toloxatone è rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 1,4–3 mg/l viene raggiunta entro 30-60 minuti. L'emivita plasmatica del farmaco è pari a circa 1-1,5 ore.[8] Il legame con le proteine plasmatiche e del 50% circa, in prevalenza con l'albumina. La molecola nell'organismo viene ampiamente metabolizzata. L'eliminazione avviene essenzialmente attraverso l'emuntorio renale. Il farmaco viene escreto, entro 8 e 12 ore, rispettivamente per l'87% e il 91%, sotto forma di metaboliti dei quali il 5-10% sono rappresentati da toloxatone glucuronide.[9][10][11]

Tossicologia

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Studi sperimentali eseguiti sui topi hanno messo in evidenza una DL50 pari a 1500–1850 mg/kg peso corporeo, quando assunto per via orale.

Usi clinici

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Il toloxantone è indicato nel trattamento degli stati depressivi come le depressioni nevrotiche, involutive e reattive e degli episodi melanconici della psicosi maniaco-depressiva. Viene impiegato anche nel trattamento di fasi depressive o atimiche nel corso di altre forme psicotiche.[12][13][14]

Effetti collaterali e indesiderati

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In corso di trattamento i principali effetti avversi registrati sono a carico del tratto gastrointestinale e principalmente di natura digestiva (dispepsia, nausea e stipsi). Si possono anche manifestare vertigini, cefalea, epatiti.[15] Sono stati anche registrati incidenti legati alla natura della malattia in corso di trattamento, come rimozione dell'inibizione psicomotoria con rischio di suicidio, inversione troppo rapida dell'umore e comparsa di deliri negli psicotici. Altri disturbi di natura psichiatrica segnalati sono aggressività, stato ansioso, fragilità emotiva ed eccessiva tendenza al pianto immotivato, euforia eccessiva.

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica. Un'ulteriore controindicazione è rappresentata dalla presenza di uno stato maniacale o delirante. Il composto non deve essere utilizzato in associazione con altri inibitori delle MAO non selettivi. Data l'irreversibilità degli inibitori delle MAO non selettivi, e quindi il rischio di accumulo, è necessario aspettare almeno 15 giorni tra il termine di una terapia con questi farmaci e l'inizio di una terapia con toloxatone.

Dosi terapeutiche

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Nei soggetti adulti il farmaco viene somministrato per via orale al dosaggio giornaliero di 600 mg da assumere in dosi refratte in corrispondenza dei pasti. Il trattamento di pazienti anziani (età superiore ai 65 anni) potrebbe richiedere un'eventuale riduzione dei dosaggi.

Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio, volontario o accidentale, i primi sintomi tendono a manifestarsi circa un'ora dopo l'ingestione. Nei casi più lievi gli unici segni e sintomi osservabili consistono in sedazione, sonnolenza e lievi disturbi di tipo adrenergico. In caso di sovradosaggio massiccio il paziente può manifestare coma e scosse miocloniche. L'intossicazione è decisamente più grave se il paziente assume anche altri tipi di antidepressivi, come ad esempio gli antidepressivi triciclici. In questo caso si possono associare sintomi riportati anche nelle intossicazioni da inibitori della monoamino ossidasi classici e da antidepressivi triciclici: grave ipotensione arteriosa, ipertono e rigidità muscolare, ipertermia.[16]

Avvertenze

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Se il paziente che assume toloxatone deve essere sottoposto ad anestesia generale è necessario lasciar passare almeno 6 ore dall'ultima somministrazione. Nel caso di contemporanea assunzione di farmaci antiipertensivi è consigliabile un controllo frequente della pressione arteriosa. In corso di trattamento con toloxatone, come con tutti gli altri farmaci psicotropi, non deve essere assunto etanolo. Qualora, in corso di trattamento, il paziente dovesse manifestare ittero o innalzamento dei livelli di transaminasi, l'antidepressivo deve essere immediatamente sospeso.

Note

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  1. ^ R. Amrein, SR. Allen; D. Vranesic; M. Stabl, Antidepressant drug therapy: associated risks., in J Neural Transm Suppl, vol. 26, 1988, pp. 73-86, PMID 3283291.
  2. ^ M. Da Prada, HH. Keller; R. Kettler, [Comparison of the new MAO-A inhibitors moclobemide, brofaromine and toloxatone with tranylcypromine in an animal experiment: significance for clinical practice]., in Psychiatr Prax, 16 Suppl 1, Ago 1989, pp. 18-24, PMID 2587673.
  3. ^ PE. Keane, JP. Kan; N. Sontag; MS. Benedetti, Monoamine oxidase inhibition and brain amine metabolism after oral treatment with toloxatone in the rat., in J Pharm Pharmacol, vol. 31, n. 11, Nov 1979, pp. 752-4, PMID 41906.
  4. ^ M. Strolin Benedetti, T. Boucher; CJ. Fowler, The deamination of noradrenaline and 5-hydroxytryptamine by rat brain and heart monoamine oxidase and their inhibition by cimoxatone, toloxatone and MD 770222., in Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, vol. 323, n. 4, Ago 1983, pp. 315-20, PMID 6633672.
  5. ^ H. Giono-Barber, P. Giono-Barber; CL. Milhaud; MJ. Klein; C. Gouret; G. Raynaud, Effect of toloxatone on behaviour of primates., in Arzneimittelforschung, vol. 27, n. 6, 1977, pp. 1188-94, PMID 409416.
  6. ^ JP. Kan, A. Malone; MS. Benedetti, Monoamine oxidase inhibitory properties of 5-hydroxymethyl-3-m-tolyloxazolidin-2-one (toloxatone)., in J Pharm Pharmacol, vol. 30, n. 3, Mar 1978, pp. 190-2, PMID 24698.
  7. ^ I. Berlin, R. Zimmer; HM. Thiede; C. Payan; T. Hergueta; L. Robin; AJ. Puech, Comparison of the monoamine oxidase inhibiting properties of two reversible and selective monoamine oxidase-A inhibitors moclobemide and toloxatone, and assessment of their effect on psychometric performance in healthy subjects., in Br J Clin Pharmacol, vol. 30, n. 6, Dic 1990, pp. 805-16, PMID 1705137.
  8. ^ MP. Schoerlin, TW. Guentert, [Pharmacokinetics and metabolism of reversible MAO-A inhibitors in the human]., in Psychiatr Prax, 16 Suppl 1, Ago 1989, pp. 11-7, PMID 2685852.
  9. ^ A. Malnoë, MS. Benedetti, Metabolic fate of 3-(3-methylphenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone (toloxatone), a new antidepressant agent, in man., in Xenobiotica, vol. 9, n. 5, Mag 1979, pp. 281-8, DOI:10.3109/00498257909038731, PMID 494659.
  10. ^ MS. Benedetti, V. Rovei; SJ. Dencker; A. Nagy; R. Johansson, Pharmacokinetics of toloxatone in man following intravenous and oral administrations., in Arzneimittelforschung, vol. 32, n. 3, 1982, pp. 276-80, PMID 7200786.
  11. ^ S. Vajta, JP. Le Moing; V. Rovei, Gas--liquid chromatographic determination of toloxatone in human plasma. Routine analysis of a wide range of drug concentrations using a nitrogen-selective detector., in J Chromatogr, vol. 274, Mag 1983, pp. 139-48, PMID 6874817.
  12. ^ R. Fernández Labriola, G. Caetano Esquivel; M. Alvarez; M. Servidio, [Toloxatone and depression]., in Acta Psiquiatr Psicol Am Lat, vol. 37, n. 4, Dic 1991, pp. 291-8, PMID 1843597.
  13. ^ G. Perna, S. Cocchi; A. Bertani; C. Arancio; L. Bellodi, Pharmacologic effect of toloxatone on reactivity to the 35% carbon dioxide challenge: a single-blind, random, placebo-controlled study., in J Clin Psychopharmacol, vol. 14, n. 6, Dic 1994, pp. 414-8, PMID 7884022.
  14. ^ P. Lemoine, C. Mirabaud, A double-blind comparison of moclobemide and toloxatone in out-patients presenting a major depressive disorder., in Psychopharmacology (Berl), 106 Suppl, 1992, pp. S118-9, PMID 1546124.
  15. ^ D. Pateron, G. Babany; A. Hadengue; B. Delafosse; C. Degott; C. Sylvain; D. Larrey; JP. Benhamou, [Fatal fulminant hepatitis in 2 women taking toloxatone (Humoryl)]., in Gastroenterol Clin Biol, vol. 14, n. 5, 1990, pp. 504-6, PMID 2365178.
  16. ^ P. Azoyan, R. Garnier; FJ. Baud; ML. Efthymiou, [Acute toloxatone poisoning. Apropos of 122 cases]., in Therapie, vol. 45, n. 2, pp. 139-44, PMID 2353326.

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