Flutamide

Flutamide

Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Eulexin, others
Đồng nghĩa	Niftolide; SCH-13521; 4'-Nitro-3'-trifluoromethyl-isobutyranilide
AHFS/Drugs.com	Chuyên khảo
MedlinePlus	a697045
Danh mục cho thai kỳ	D
Dược đồ sử dụng	By mouth
Mã ATC	L02BB01 (WHO)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	Nói chung: ℞ (Thuốc kê đơn)
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	Complete (>90%)[3]
Liên kết protein huyết tương	Flutamide: 94–96%[3] Hydroxyflutamide: 92–94%[3]
Chuyển hóa dược phẩm	Gan (CYP1A2)[1][2]
Chất chuyển hóa	Hydroxyflutamide[2][4]
Chu kỳ bán rã sinh học	Flutamide: 5–6 hours[2][5] Hydroxyflutamide: 8–10 hours[3][2][6][7]
Bài tiết	Urine (mainly)[3] Feces (4.2%)[3]
Các định danh
Tên IUPAC 2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide
Số đăng ký CAS	13311-84-7
PubChem CID	3397
IUPHAR/BPS	6943
DrugBank	DB00499^Y
ChemSpider	3280^Y
Định danh thành phần duy nhất	76W6J0943E
KEGG	D00586^Y
ChEBI	CHEBI:5132^Y
ChEMBL	CHEMBL806^Y
ECHA InfoCard	100.033.024
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C11H11F3N2O3
Khối lượng phân tử	276.212 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
Điểm nóng chảy	111,5 đến 112,5 °C (232,7 đến 234,5 °F)
SMILES CC(C)C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C11H11F3N2O3/c1-6(2)10(17)15-7-3-4-9(16(18)19)8(5-7)11(12,13)14/h3-6H,1-2H3,(H,15,17)^Y Key:MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N^Y
(kiểm chứng)

Flutamide, bán dưới tên thương hiệu Eulexin số những người khác, là một antiandrogen không steroid (NSAA) được sử dụng chủ yếu để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.^[8][9] Nó cũng được sử dụng trong điều trị các tình trạng phụ thuộc androgen như mụn trứng cá, mọc tóc quá mức và cường androgen ở phụ nữ.^[10] Nó được uống bằng miệng, thường là ba lần mỗi ngày.^[11]

Tác dụng phụ ở nam giới bao gồm đau vú và mở rộng, nữ tính hóa, rối loạn chức năng tình dục và bốc hỏa. Ngược lại, thuốc có ít tác dụng phụ hơn và được dung nạp tốt hơn ở phụ nữ. Tiêu chảy và men gan tăng cao có thể xảy ra ở cả hai giới. Hiếm khi, flutamide có thể gây tổn thương gan, bệnh phổi kẽ, nhạy cảm với ánh sáng, tăng methemoglobin, tăng sulfhemoglobin và thiếu bạch cầu trung tính.^{[12][13][14][15]} Nhiều trường hợp suy gan và tử vong đã được báo cáo, điều này đã hạn chế việc sử dụng flutamide.^[12]

Flutamide hoạt động như một chất đối kháng chọn lọc của thụ thể androgen (AR), cạnh tranh với androgen như testosterone và dihydrotestosterone (DHT) để gắn với AR trong các mô như tuyến tiền liệt. Bằng cách đó, nó ngăn chặn tác dụng của chúng và ngăn chúng kích thích các tế bào ung thư tuyến tiền liệt phát triển. Flutamide là một tiền chất cho một hình thức tích cực hơn. Flutamide và dạng hoạt động của nó tồn tại trong cơ thể trong một thời gian tương đối ngắn, điều này khiến cho cần phải dùng flutamide nhiều lần mỗi ngày.

Flutamide được mô tả lần đầu tiên vào năm 1967 và lần đầu tiên được giới thiệu cho sử dụng y tế vào năm 1983.^[16] Nó đã trở nên có sẵn ở Hoa Kỳ vào năm 1989. Thuốc đã được thay thế phần lớn bằng các NSAA mới hơn và cải tiến, cụ thể là bicalutamide và enzalutamide, do hiệu quả, khả năng dung nạp, an toàn và tần suất dùng thuốc tốt hơn (một lần mỗi ngày) và hiện được sử dụng khá ít.^[5][17]

Sử dụng trong y tế

Ung thư tuyến tiền liệt

GnRH được phát hành bởi các đồi trong một nhịp thời trang; điều này làm cho tuyến yên trước tiết ra hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH). LH kích thích tinh hoàn sản xuất testosterone, được chuyển hóa thành DHT nhờ enzyme 5α-reductase.

Dược lý

Dược lực học

Hydroxyflutamide, dạng hoạt động của flutamide.

Hoạt động kháng androgen

Ảnh hưởng của các phối tử thụ thể androgen được chọn

Hợp chất	<abbr title="<nowiki>Androgen receptor</nowiki>">AR <abbr title="<nowiki>Relative binding affinity</nowiki>">RBA (%)
Metribolone	100
Dihydrotestosterone	85
Codoterone axetat	7,8
Bicalutamid	1,4
Nilutamid	0,9
Hydroxyflutamide	0,57
Flutamid	<0,0057
Lưu ý: Mô tuyến tiền liệt của con người được sử dụng cho các xét nghiệm. Nguồn: Xem mẫu.

Hiệu lực tương đối của thuốc chống ung thư được chọn

Antiandrogen	Hiệu lực tương đối
Zanoterone	0,4
Codoterone axetat	1
Flutamid	3,3
Hydroxyflutamide	3,5
Bicalutamid	4.3
Mô tả: Hiệu lực tương đối của thuốc kháng huyết thanh dùng đường uống trong việc đối kháng 0,8 đến 1,0   mg / kg <abbr title="<nowiki>subcutaneous injection</nowiki>">sc testosterone propionate -induced tuyến tiền liệt bụng tăng cân trong thiến non nớt chuột đực. Nguồn: Xem mẫu.

Hóa học

Không giống như các hormone mà nó cạnh tranh, flutamide không phải là một steroid; đúng hơn, nó là một anilide thay thế. Do đó, nó được mô tả là không steroid để phân biệt với các thuốc chống ung thư steroid cũ như cyproterone axetat và megestrol axetat.

Tổng hợp

Tổng hợp flutamid.^[18][19][20] Schering, Đăng ký phát minh {{{country}}} {{{number}}}, "{{{title}}}", trao vào [[{{{gdate}}}]]  Đăng ký phát minh {{{country}}} {{{number}}}, "{{{title}}}", trao vào [[{{{gdate}}}]]  Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 3.847.988 Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 4.144.270

Xã hội và văn hoá

Tên gốc

Flutamide là tên gốc của thuốc và INN, USAN, BAN, DCF và JAN.^[8][9][21] Tên của nó trong tiếng Latin, tiếng Đức và tiếng Tây Ban Nha lần lượt là flutamidum, flutamid và flutamida.^[8][21] Thuốc cũng đã được gọi bằng tên niftolide.^[9]

Tên thương hiệu

Tên thương hiệu của flutamide bao gồm hoặc đã bao gồm Cebatrol, Cytomid, Drogenil, Etaconil, Eulexin, Flucinom, Flumid, Flutacan, Flutamid, Flutamida, Flutamin, Flutan, Flutaplex, Flutap ^[8][9][21]

Tính khả dụng

Flutamide được bán rộng rãi trên toàn thế giới, bao gồm ở Hoa Kỳ, Canada, Châu Âu, Úc, New Zealand, Nam Phi, Trung và Nam Mỹ, Đông và Đông Nam Á, Ấn Độ và Trung Đông.^[8][21]

Nghiên cứu

Ung thư tuyến tiền liệt

Sự kết hợp của estrogen và flutamide như một hình thức phong tỏa androgen kết hợp để điều trị ung thư tuyến tiền liệt đã được nghiên cứu.^{[22][23][24][25][26]}

Tiền liệt tuyến lớn

Flutamide đã được nghiên cứu trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH; tuyến tiền liệt mở rộng) ở nam giới trong một số nghiên cứu lâm sàng.^[27][28] Nó đã được tìm thấy để giảm thể tích tuyến tiền liệt khoảng 25%, tương đương với mức giảm đạt được với chất ức chế 5α-reductase finasteride.^[29] Thật không may, nó có liên quan đến các tác dụng phụ trong các nghiên cứu này bao gồm gynecomastia và đau vú (ở khoảng 50% bệnh nhân), rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, tiêu chảy, đầy hơi và nhiễm độc gan, mặc dù chức năng tình dục bao gồm ham muốn tình dục và khả năng cương dương vẫn được duy trì.^[29]

Ung thư vú

Flutamide đã được nghiên cứu để điều trị ung thư vú tiến triển trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II nhưng được phát hiện là không hiệu quả.^{[30][31][32][33]} Trong tổng số 47 bệnh nhân, chỉ có ba phản ứng ngắn hạn xảy ra.^[30] Tuy nhiên, các bệnh nhân trong các nghiên cứu được lựa chọn không phân biệt tình trạng AR, ER, PR hoặc HER2, tất cả đều không rõ.^[31][34]

Bulimia neurosa

Flutamide đã được nghiên cứu trong điều trị bulimia neurosa ở phụ nữ.^{[35][36][37][38]}

Tham khảo

Đọc thêm

• Sogani PC, Whitmore WF (1988). “Flutamide and other antiandrogens in the treatment of advanced prostatic carcinoma”. Cancer Treat. Res. 39: 131–45. PMID 2908604.
• Brogden RN, Clissold SP (1989). “Flutamide. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in advanced prostatic cancer”. Drugs. 38 (2): 185–203. doi:10.2165/00003495-198938020-00003. PMID 2670515.
• Neri R (1989). “Pharmacology and pharmacokinetics of flutamide”. Urology. 34 (4 Suppl): 19–21, discussion 46–56. doi:10.1016/0090-4295(89)90230-6. PMID 2477934.
• Newling DW (1989). “The use of flutamide as monotherapy in the treatment of advanced prostate cancer”. Prog. Clin. Biol. Res. 303: 117–21. PMID 2674980.
• Labrie F, Dupont A, Cusan L, Manhès G, Bergeron N, Lacourcière Y, Pineault S, Bélanger A, Monfette G, Emond J (1989). “Combination therapy with castration and flutamide: today's treatment of choice for prostate cancer”. J. Steroid Biochem. 33 (4B): 817–21. PMID 2689788.
• Goldspiel BR, Kohler DR (1990). “Flutamide: an antiandrogen for advanced prostate cancer”. DICP. 24 (6): 616–23. doi:10.1177/106002809002400612. PMID 2193461.
• Brogden RN, Chrisp P (1991). “Flutamide. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in advanced prostatic cancer”. Drugs Aging. 1 (2): 104–15. doi:10.2165/00002512-199101020-00003. PMID 1794008.
• Labrie F (1993). “Mechanism of action and pure antiandrogenic properties of flutamide”. Cancer. 72 (12 Suppl): 3816–27. doi:10.1002/1097-0142(19931215)72:12+<3816::aid-cncr2820721711>3.0.co;2-3. PMID 8252497.
• Iversen P, Melezinek I, Schmidt A (2001). “Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function”. BJU Int. 87 (1): 47–56. doi:10.1046/j.1464-410x.2001.00988.x. PMID 11121992.
• Ibáñez L, de Zegher F (2006). “Low-dose flutamide-metformin therapy for hyperinsulinemic hyperandrogenism in non-obese adolescents and women”. Hum. Reprod. Update. 12 (3): 243–52. doi:10.1093/humupd/dmi054. PMID 16407452.
• Brahm J, Brahm M, Segovia R, Latorre R, Zapata R, Poniachik J, Buckel E, Contreras L (2011). “Acute and fulminant hepatitis induced by flutamide: case series report and review of the literature”. Ann Hepatol. 10 (1): 93–8. PMID 21301018.
• Giorgetti R, di Muzio M, Giorgetti A, Girolami D, Borgia L, Tagliabracci A (2017). “Flutamide-induced hepatotoxicity: ethical and scientific issues”. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 21 (1 Suppl): 69–77. PMID 28379593.

1. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên Lehne2013
2. ^ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên ChabnerLongo2010
3. ^ https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=d037fb0c-881f-43d2-8693-aa1342d0130a&type=display
4. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên pmid10495361
5. ^ James Leonard Gulley (2011). Prostate Cancer. Demos Medical Publishing. tr. 81–. ISBN 978-1-935281-91-7.
6. Thomas L. Lemke; David A. Williams (ngày 24 tháng 1 năm 2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. tr. 1373–. ISBN 978-1-60913-345-0.
7. Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên DenisGriffiths1999
8. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. tháng 1 năm 2000. tr. 466–. ISBN 978-3-88763-075-1.
9. ^ J. Elks (ngày 14 tháng 11 năm 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. tr. 573–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
10. “Polycystic Ovary Syndrome - Treatment - NHS Choices”. Nhs.uk. ngày 17 tháng 10 năm 2011. Truy cập ngày 4 tháng 1 năm 2013.
11. Ismaila A Mungadi; Hyacinth N Mbibu; Ehab Eltahawy; Abdullahi Abdulwahab-Ahmed (ngày 30 tháng 11 năm 2013). Manual of Medical Treatment in Urology. JP Medical Ltd. tr. 120–. ISBN 978-93-5090-844-0.
12. ^ Giorgetti R, di Muzio M, Giorgetti A, Girolami D, Borgia L, Tagliabracci A (2017). “Flutamide-induced hepatotoxicity: ethical and scientific issues”. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 21 (1 Suppl): 69–77. PMID 28379593.
13. Bennett CL, Raisch DW, Sartor O (2002). “Pneumonitis associated with nonsteroidal antiandrogens: presumptive evidence of a class effect”. Ann. Intern. Med. 137 (7): 625. doi:10.7326/0003-4819-137-7-200210010-00029. PMID 12353966. An estimated 0.77% of the 6,480 nilutamide-treated patients, 0.04% of the 41,700 flutamide-treated patients, and 0.01% of the 86,800 bicalutamide-treated patients developed pneumonitis during the study period.
14. Jeffrey K. Aronson (ngày 19 tháng 4 năm 2010). Meyler's Side Effects of Drugs in Cancer and Immunology. Elsevier. tr. 318–319. ISBN 978-0-08-093288-0.
15. McLeod DG (1997). “Tolerability of Nonsteroidal Antiandrogens in the Treatment of Advanced Prostate Cancer”. Oncologist. 2 (1): 18–27. PMID 10388026.
16. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (bằng tiếng Anh). John Wiley & Sons. tr. 515. ISBN 9783527607495.
17. Lutz Moser (ngày 1 tháng 1 năm 2008). Controversies in the Treatment of Prostate Cancer. Karger Medical and Scientific Publishers. tr. 41–42. ISBN 978-3-8055-8524-8. Latest studies suggest that [flutamide] also reduces adrenal and ovarian androgen synthesis [58,59]. [...] No alteration in the hormone levels has been observed in patients treated with flutamide for 6 or 12 months [61,62]. However in other studies flutamide decreased circulating concentrations of DHEAS as well as androstenedione, total testosterone and 3a-androstanediol glucuronide, in young women with PCOS [41,59]. These effects may be due to inhibition of adrenal 17-20 lyase [17,63]. Although there was no effect on gonadotropin response to GnRH, basal levels of FSH showed a rise associated with a small fall of LH [64].
18. Stabile, R. G.; Dicks, A. P. (2003). “Microscale Synthesis and Spectroscopic Analysis of Flutamide, an Antiandrogen Prostate Cancer Drug”. Journal of Chemical Education. 80 (12): 1439. doi:10.1021/ed080p1439.
19. Baker, J. W.; Bachman, G. L.; Schumacher, I.; Roman, D. P.; Tharp, A. L. (1967). “Synthesis and Bacteriostatic Activity of Some Nitrotrifluoro methylanilides”. Journal of Medicinal Chemistry. 10 (1): 93–5. doi:10.1021/jm00313a020. PMID 6031711.
20. Bandgar, B. P.; Sawant, S. S. (2006). “Novel and Gram‐Scale Green Synthesis of Flutamide”. Synthetic Communications. 36 (7): 859–864. doi:10.1080/00397910500464848.
21. ^ https://www.drugs.com/international/flutamide.html
22. Vozianov AF, Reznikov AG, Varga SV (1995). “Endocrine changes underlying clinical effects of low-dose estrogen-antiandrogen treatment of prostatic cancer”. Endocrine Regulations. 29 (1): 25–28. ISSN 0013-7200.
23. Vozianov OF, Rieznikov OH, Klymenko IO, Varga SV, Synitsyn PV, Chaĭkovs'ka LV, Vozianov SO, Arystova TI (1996). “Koreliatsiia hormonal'nykh ta klinichnykh efektiv u khvorykh na rak peredmikhurovoï zalozy pry likuvanni niftolidom u poiednanni z malymy dozamy synestrolu” [The correlation of the hormonal and clinical effects in patients with prostatic cancer undergoing niftolid treatment in combination with low doses of synestrol]. Lik. Sprava (bằng tiếng Ukraina) (1–2): 107–10. ISSN 1019-5297. PMID 9005063.
24. Vozianov AF, Reznikov AG, Klimenko IA, Chaikovskaya LV (tháng 1 năm 1998). “Benefits of low dose estrogen-antiandrogen treatment of prostate cancer”. Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie [Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology]. 358 (1): R532. ISSN 0028-1298.
25. Reznikov AG, Chaikovskaya LV (tháng 1 năm 1998). “Mechanisms of potentiating effect of low dose estrogens on flutamide-induced suppression of normal and cancerous prostate”. Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie [Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology]. 358 (1): R545. ISSN 0028-1298.
26. Reznikov, AG, Chaikovskaya, LV, Polyakova, LI, Sachinskaya, OV, Bakhmach EV (tháng 9 năm 1999). “Effects of combined treatment with niftolide and low doses of antitumor estrogen preparation, chlorotrianizene, on rat prostate”. Eksperimentalʹnai͡a onkologii͡a [Experimental Oncology]. 21 (3–4): 269–273. ISSN 0204-3564.
27. Oesterling JE (1994). “Endocrine therapies for symptomatic benign prostatic hyperplasia”. Urology. 43 (2 Suppl): 7–16. doi:10.1016/0090-4295(94)90212-7. PMID 7509536.
28. Stone NN (1989). “Flutamide in treatment of benign prostatic hypertrophy”. Urology. 34 (4 Suppl): 64–8, discussion 87–96. doi:10.1016/0090-4295(89)90236-7. PMID 2477936.
29. ^ Lee M, Sharifi R (1997). “Benign prostatic hyperplasia: diagnosis and treatment guideline”. Ann Pharmacother. 31 (4): 481–6. doi:10.1177/106002809703100415. PMID 9101011.
30. ^ Howell A, Dodwell DJ, Anderson H (tháng 3 năm 1990). “New endocrine approaches to breast cancer”. Baillière's Clin. Endocrinol. Metab. 4 (1): 67–84. doi:10.1016/S0950-351X(05)80316-7. PMID 1975167.
31. ^ Rahim B, O'Regan R (tháng 2 năm 2017). “AR Signaling in Breast Cancer”. Cancers (Basel). 9 (3). doi:10.3390/cancers9030021. PMC 5366816. PMID 28245550.
32. Zhao TP, He GF (tháng 2 năm 1988). “A phase II clinical trial of flutamide in the treatment of advanced breast cancer”. Tumori. 74 (1): 53–6. doi:10.1177/030089168807400109. PMID 3354065.
33. Perrault DJ, Logan DM, Stewart DJ, Bramwell VH, Paterson AH, Eisenhauer EA (tháng 9 năm 1988). “Phase II study of flutamide in patients with metastatic breast cancer. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study”. Invest New Drugs. 6 (3): 207–10. doi:10.1007/BF00175399. PMID 3192386.
34. Wu Y, Vadgama JV (tháng 4 năm 2017). “Androgen Receptor as a Potential Target for Treatment of Breast Cancer”. Int J Cancer Res Mol Mech. 3 (1). doi:10.16966/2381-3318.129. PMC 5412726. PMID 28474005.
35. Naessén, Sabine; Hirschberg, Angelica Lindén (2011). “Sex Hormones and Appetite in Women: A Focus on Bulimia Nervosa”: 1759–1767. doi:10.1007/978-0-387-92271-3_114.
36. McElroy SL, Guerdjikova AI, Mori N, O'Melia AM (2012). “Current pharmacotherapy options for bulimia nervosa and binge eating disorder”. Expert Opin Pharmacother. 13 (14): 2015–26. doi:10.1517/14656566.2012.721781. PMID 22946772.
37. Bergman L, Eriksson E (1996). “Marked symptom reduction in two women with bulimia nervosa treated with the testosterone receptor antagonist flutamide”. Acta Psychiatr Scand. 94 (2): 137–9. doi:10.1111/j.1600-0447.1996.tb09838.x. PMID 8883576.
38. Sundblad C, Landén M, Eriksson T, Bergman L, Eriksson E (2005). “Effects of the androgen antagonist flutamide and the serotonin reuptake inhibitor citalopram in bulimia nervosa: a placebo-controlled pilot study”. J Clin Psychopharmacol. 25 (1): 85–8. doi:10.1097/01.jcp.0000150222.31007.a9. PMID 15643104.