Leukotriene

LTA₄ Lưu ý bốn liên kết đôi, ba trong số chúng liên hợp với nhau. Đây là điểm chung của A₄, B₄, C₄, D₄ và E₄

Leukotriene là một nhóm các chất trung gian gây viêm họ eicosanoid được sản xuất trong bạch cầu nhờ quá trình oxy hóa acid arachidonic (AA) và acid béo thiết yếu là acid eicosapentaenoic (EPA) bởi enzyme arachidonate 5-lipoxygenase.^[1][2][3]

Leukotriene sử dụng tín hiệu lipid để truyền đạt thông tin tới tế bào sản xuất chúng (truyền tín hiệu tự tiết) hoặc tế bào lân cận (truyền tín hiệu cận tiết) để điều chỉnh đáp ứng miễn dịch. Việc sản xuất leukotriene thường đi kèm với việc sản xuất histamine và prostaglandin, cũng hoạt động như chất trung gian gây viêm.

LTB₄

Một trong những vai trò của chúng (cụ thể là leukotriene D4) là kích hoạt cơ các cơ trơn thành phế quản; sản xuất quá nhiều leukotrine chính là nguyên nhân chính gây viêm ở bệnh hen suyễn và viêm mũi dị ứng.^[4] Thuốc đối kháng leukotriene được sử dụng để điều trị các rối loạn này bằng cách ức chế sản xuất hoặc hoạt động của các leukotriene.^[5]

Lịch sử

LTC₄ là một cysteinyl leukotriene, giống như D₄ và E₄.

Cái tên leukotriene, được giới thiệu bởi nhà hóa sinh người Thụy Điển Bengt Samuelsson năm 1979, là xuất phát từ chữ bạch cầu (leukocyte) và triene (chỉ ra ba liên kết đôi của hợp chất). Leukotriene C, "chất kích thích cơ trơn phản ứng chậm" (slow reaction smooth muscle (SRS)-stimulating substance) được mô tả lần đầu khoảng năm 1938 đến năm 1940 bởi Feldberg và Kellaway.^[6][7][8] Các nhà nghiên cứu đã phân lập được SRS từ mô phổi sau một thời gian dài sau khi cho tiếp xúc với nọc rắn và histamin.

Leukotriene có bán trên thị trường cho cộng đồng nghiên cứu.

Phân loại

Cysteinyl leukotriene

LTC₄, LTD₄, LTE₄ và LTF₄ thường được gọi là các cysteinyl leukotriene do sự hiện diện của amino acid cysteine ​​trong cấu trúc của chúng. Các cysteinyl leukotriene tạo nên chất phản ứng chậm của sốc phản vệ (SRS-A). LTF₄, như LTD₄, là một chất chuyển hóa của LTC4, nhưng, không giống như LTD₄, thiếu chất lắng glutamic của glutathione, LTF₄ lại thiếu chất lắng glycine của glutathione.^[9]

LTB₄

LTB₄ được tổng hợp in vivo (trong cơ thể sống) từ LTA₄ bằng enzyme LTA₄ hydrolase. Chức năng chính của nó là để phục hồi bạch cầu trung tính vào các vùng tổn thương mô, mặc dù nó cũng giúp thúc đẩy việc sản xuất các cytokine viêm từ các tế bào miễn dịch khác nhau. Thuốc ngăn chặn các tác động của LTB₄ đã cho thấy một số hiệu quả trong việc làm chậm tiến triển của các bệnh liên quan đến bạch cầu trung tính.^[10]

LTG₄

Cũng đã có giả định về sự tồn tại của LTG₄, một sản phẩm chuyển hóa của LTE₄, trong đó phần cysteinyl đã bị oxy hóa thành một acid alpha-keto (tức là - cysteine ​​đã được thay thế bởi một pyruvate), nhưng rất ít thông tin về leukotriene giả định này.

LTB₅

Đây là leukotriene có nguồn gốc từ acid béo eicosapentanoic omega-3 (EPA) giúp làm giảm hiệu ứng viêm. LTB₅ gây nên sự tổng hợp các bạch cầu trung tính của chuột, tính hướng hóa của PMN của con người, giải phóng enzyme lysosome từ PMN của con người và tăng cường tiết dịch tương bradykinin, mặc dù so với LTB₄, nó có hiệu quả của nó ít hơn 30 đến lần.^[11]

Sinh hóa

Tổng hợp

Leukotriene được tổng hợp trong tế bào từ acid arachidonic bởi enzyme arachidonate 5-lipoxygenase. Cơ chế xúc tác liên quan đến việc chèn một phân tử oxy ở một vị trí cụ thể trong bộ khung của acid arachidonic.

Con đường lipoxygenase là có mặt trong bạch cầu và các tế bào miễn dịch khác, bao gồm các tế bào phì, bạch cầu ưa acid, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu ưa kiềm. Khi các tế bào này được kích hoạt, acid arachidonic được giải phóng từ màng phospholipid tế bào bằng phospholipase A2, và được đưa đến cho 5-lipoxygenase bởi protein kích hoạt 5-lipoxygenase (FLAP).

5-Lipoxygenase (5-LO) sử dụng FLAP để chuyển đổi acid arachidonic thành acid 5-hydroperoxyeicosatetraenoic (5-HPETE), tự động bị khử thành acid 5-hydroxyeicosatetraenoic (5-HETE). Các enzyme 5-LO hoạt động trở lại với 5-HETE để chuyển đổi nó thành leukotriene A₄ (LTA₄), một epoxide không ổn định. 5-HETE có thể được chuyển hóa thành 5-oxo-ETE và 5-oxo-15-hydroxy-ETE, tất cả đều có tác dụng gây viêm tương tự nhưng không giống với LTB₄ và trung gian không phải bởi thụ thể LTB₄ mà là do thụ thể OXE (xem acid 5-Hydroxyicosatetraenoic và acid 5-oxo-eicosatetraenoic).^[12][13]

Trong các tế bào có enzyme LTA hydrolase, như bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân, LTA4 được chuyển thành acid dihydroxy leukotriene LTB₄, một chất hóa hướng động mạnh cho các bạch cầu trung tính hoạt động ở các thụ thể BLT1 và BLT2 trên màng tế bào của các tế bào này.

Trong các tế bào có enzyme LTC₄ synthase, chẳng hạn như tế bào phì và bạch cầu ưa acid, LTA₄ được liên kết với glutathione tripeptide để tạo thành các cysteinyl-leukotriene đầu tiên, LTC₄. Bên ngoài tế bào, LTC₄ có thể được chuyển đổi bởi các enzyme phổ biến để tạo thành liên tiếp LTD₄ và LTE₄, giữ lại hoạt tính sinh học.

Các cysteinyl-leukotriene hoạt động ở các thụ thể bề mặt tế bào CysLT1 và CysLT2 trên các tế bào đích để co giãn cơ trơn và mạch máu, tăng tính thấm của các mạch máu nhỏ, tăng cường tiết chất nhầy trong đường hô hấp và ruột, và tuyển chọn bạch cầu cho các vị trí của viêm.

Cả LTB4 và các cysteinyl-leukotriene (LTC₄, LTD₄, LTE₄) đều bị phân giải một phần ở các mô lân cận và cuối cùng trở thành các chất chuyển hóa không chức năng trong gan.

Chức năng

Leukotriene hoạt động chủ yếu trên một phân họ của các thụ thể kết cặp protein G. Chúng cũng có thể tác động lên các thụ thể hoạt hóa proliferator peroxisome. Leukotriene tham gia vào các phản ứng suyễn và dị ứng và tác động để duy trì các phản ứng viêm. Một số chất đối kháng thụ thể leukotriene như montelukast và zafirlukast được sử dụng để điều trị hen suyễn. Nghiên cứu gần đây chỉ ra vai trò của 5-lipoxygenase trong bệnh tim mạch và bệnh thần kinh.^[14]

Leukotriene là tác nhân rất quan trọng trong phản ứng viêm. Một số loại như LTB₄ có tác dụng hướng hóa giúp bạch cầu trung tính, và như vậy giúp đỡ để mang đến các tế bào cần thiết cho các mô. Leukotriene cũng có tác dụng mạnh trong co thắt phế quản và tăng tính thấm mạch máu.^[15]

Tham khảo

1. Loick, H.; Theissen, J. (1994). “Die Eicosanoide als Mediatoren beim ARDS” [Eicosanoids as mediators in ARDS]. AINS (bằng tiếng Đức). 29 (1): 3–9. doi:10.1055/s-2007-996677. PMID 8142566.
2. Salmon, John A; Higgs, Gerald A (1987). “Prostaglandins and leukotrienes as inflammatory mediators”. British Medical Bulletin. 43 (2): 285–96. PMID 2825898.
3. O'Byrne, Paul M.; Israel, Elliot; Drazen, Jeffrey M. (1997). “Antileukotrienes in the treatment of asthma”. Annals of Internal Medicine. 127 (6): 472–80. doi:10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009. PMID 9313005.
4. Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2008). "Leukotrienes". Lehninger Principles of Biochemistry (5th ed.). Macmillan. tr. 359. ISBN 978-0-7167-7108-1.
5. Scott JP, Peters-Golden M (tháng 9 năm 2013). "Antileukotriene agents for the treatment of lung disease". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188 (5): 538–544. doi:10.1164/rccm.201301-0023PP. PMID 23822826.
6. Feldberg, W.; Kellaway, C. H. (1938). “Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom”. The Journal of Physiology. 94 (2): 187–226. doi:10.1113/jphysiol.1938.sp003674. PMC 1393616. PMID 16995038.
7. Feldberg, W.; Holden, H. F.; Kellaway, C. H. (1938). “The formation of lysocithin and of a muscle-stimulating substance by snake venoms”. The Journal of Physiology. 94 (2): 232–48. doi:10.1113/jphysiol.1938.sp003676. PMC 1393612. PMID 16995040.
8. Kellaway, C. H.; Trethewie, E. R. (1940). “The Liberation of a Slow‐Reacting Smooth Muscle‐Stimulating Substance in Anaphylaxis”. Quarterly Journal of Experimental Physiology and Cognate Medical Sciences. 30 (2): 121–45. doi:10.1113/expphysiol.1940.sp000825.
9. truy cập 24 tháng 4 năm 2012
10. Crooks, S.W; Stockley, R.A (1998). "Leukotriene B4". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 30 (2): 173–8. doi:10.1016/S1357-2725(97)00123-4. PMID 9608670.
11. Terano, Takashi; Salmon, John A.; Moncada, Salvador (1984). "Biosynthesis and biological activity of leukotriene B5". Prostaglandins. 27 (2): 217–32. doi:10.1016/0090-6980(84)90075-3. PMID 6326200.
12. O'Flaherty, Joseph T.; Taylor, Jennifer S.; Thomas, Michael J. (1998). “Receptors for the 5-oxo class of eicosanoids in neutrophils”. The Journal of Biological Chemistry. 273 (49): 32535–41. doi:10.1074/jbc.273.49.32535. PMID 9829988.^{[liên kết hỏng]}
13. Powell, William S.; Rokach, Joshua (2013). “The eosinophil chemoattractant 5-oxo-ETE and the OXE receptor”. Progress in Lipid Research. 52 (4): 651–65. doi:10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMC 5710732. PMID 24056189.
14. Manev, Radmila; Manev, Hari (2004). "5-Lipoxygenase as a Putative Link Between Cardiovascular and Psychiatric Disorders". Critical Reviews in Neurobiology. 16 (1–2): 181–6. doi:10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i12.190. PMID 15581413.
15. Dahlén, Sven-Erik; Björk, Jakob; Hedqvist, Per; Arfors, Karl-E.; Hammarström, Sven; Lindgren, Jan-Åke; Samuelsson, Bengt (1981). "Leukotrienes promote plasma leakage and leukocyte adhesion in postcapillary venules: in vivo effects with relevance to the acute inflammatory response". Proceedings of the National Academy of Sciences. 78 (6): 3887–91. doi:10.1073/pnas.78.6.3887. JSTOR 10943. PMC 319678. PMID 6267608.