Cleopatra và người em trai Ptolemaios XIII đã lên ngôi với tư cách là những người đồng cai trị, nhưng một sự bất đồng giữa họ đã dẫn đến việc nổ ra một cuộc nội chiến. Cleopatra đã chạy trốn tới tỉnh Syria thuộc La Mã một thời gian ngắn vào năm 48 TCN, nhưng đã quay trở lại ngay trong năm đó cùng với một đạo quân để đối đầu với Ptolemaios XIII. Vì là một nhà nước chư hầu của La Mã, chính khách La Mã Pompey Vĩ đại đã lên kế hoạch dùng Ai Cập làm nơi trú ẩn của ông ta sau khi thua trận Pharsalus ở Hy Lạp vào năm 48 TCN trước đối thủ của mình là Julius Caesar trong cuộc nội chiến của Caesar. Tuy nhiên, Ptolemaios XIII đã sát hại Pompey tại Pelousion và gửi thủ cấp của ông tới chỗ Caesar, ông ta đã chiếm đóng Alexandria trong lúc truy đuổi Pompey. Với thẩm quyền của mình là một chấp chính quan của Cộng hòa La Mã, Caesar đã cố gắng để hòa giải Ptolemaios XIII với Cleopatra. Tuy nhiên, viên cố vấn trưởng của Ptolemaios XIII, Potheinos đã xem những điều kiện của Caesar như là sự ủng hộ dành cho Cleopatra, vì thế quân đội của ông ta, mà sau cùng đã nằm dưới sự kiểm soát của người em gái của Cleopatra là Arsinoe IV, đã vây hãm Caesar cùng Cleopatra trong cung điện. Cuộc vây hãm này chấm dứt khi lực lượng tiếp viện của Caesar tới nơi vào đầu năm 47 TCN và Ptolemaios XIII đã qua đời một thời gian ngắn sau đó trong Trận sông Nil. Arsinoe IV sau cùng đã bị lưu đày tới Ephesus và Caesar, lúc này đã được bầu làm độc tài, tuyên bố rằng Cleopatra và người em trai của bà Ptolemaios XIV là những người đồng trị vì của Ai Cập. Tuy nhiên, Caesar đã duy trì một mối quan hệ tình ái bí mật với Cleopatra, bà đã sinh ra một người con trai, Caesarion (tức là Ptolemaios XV), trước khi ông ta rời Alexandria để quay về Rome.
Cleopatra sau đó tới Rome như là một nữ hoàng chư hầu vào năm 46 và 44 TCN, bà đã ở tại trang viên của Caesar trong khoảng thời gian này. Khi Caesar bị ám sát vào năm 44 TCN Cleopatra đã cố gắng để Caesarion được chỉ định làm người kế vị của ông, nhưng thay vào đó nó lại rơi vào tay người cháu trai của Caesar là Octavian (được gọi là Augustus vào năm 27 TCN, khi ông ta trở thành vị Hoàng đế La Mã đầu tiên). Cleopatra sau đó đã sát hại Ptolemaios XIV và tấn phong người con trai của bà Caesarion làm đồng cai trị.
Sau khi tiến hành một cuộc chiến tranh tuyên truyền, Octavian đã buộc các đồng minh của Antonius trong Viện nguyên lão La Mã phải bỏ trốn khỏi Rome vào năm 32 TCN và đã tuyên bố chiến tranh với Cleopatra vì đã hỗ trợ quân sự bất hợp pháp cho Antonius, người lúc này là một công dân bình thường và không nắm giữ chức vụ nào. Hạm đội liên hợp của Antonius và Cleopatra đã bị vị tướng của Octavian là Agrippa đánh bại trong trận Actium vào năm 31 TCN. quân đội của Octavian xâm lược Ai Cập vào năm 30 TCN và đã đánh bại quân đội của Antonius, điều này góp phần dẫn đến việc ông ta phải tự sát. Khi Cleopatra biết được rằng Octavian đã lên kế hoạch để đưa bà tới Rome với mục đích là cho cuộc diễu binh mừng chiến thắng của ông ta, bà đã tự tử bằng thuốc độc, mặc dù vậy người ta vẫn thường hay tin rằng bà đã bị cắn bởi một con rắn mào.
^Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên date of Cleopatra's death
^Grant 1972, tr. 5–6 notes that the Hellenistic period, beginning with the reign of Alexander the Great (336–323 BC), came to an end with the death of Cleopatra in 30 BC. Michael Grant stresses that the Hellenistic Greeks were viewed by contemporary Romans as having declined and diminished in greatness since the age of Classical Greece, an attitude that has continued even into the works of modern historiography. In regards to Hellenistic Egypt, Grant argues that "Cleopatra VII, looking back upon all that her ancestors had done during that time, was not likely to make the same mistake. But she and her contemporaries of the first century BC had another, peculiar, problem of their own. Could the 'Hellenistic Age' (which we ourselves often regard as coming to an end in about her time) still be said to exist at all, could any Greek age, now that the Romans were the dominant power? This was a question never far from Cleopatra's mind. But it is quite certain that she considered the Greek epoch to be by no means finished, and intended to do everything in her power to ensure its perpetuation."
Mark Antony and Cleopatra, Classical Numismatic Group, ngày 17 tháng 5 năm 2010, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2018
Grout, James (ngày 1 tháng 4 năm 2017), Was Cleopatra Beautiful?, Encyclopaedia Romana (University of Chicago), truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2018.
Raia, Ann R.; Sebesta, Judith Lynn (tháng 9 năm 2017), The World of State, College of New Rochelle, Bản gốc lưu trữ ngày 6 tháng 3 năm 2018, truy cập ngày 29 tháng 3 năm 2018.
Bivar, A.D.H. (1983), “The Political History of Iran Under the Arsacids”, trong Yarshater, Ehsan (biên tập), Cambridge History of Iran, 3.1, Cambridge: Cambridge University Press, tr. 21–99, ISBN9780521200929..
Curtius, Ludwig (1933), “Ikonographische Beitrage zum Portrar der romischen Republik und der Julisch-Claudischen Familie”, RM (bằng tiếng Đức), 48: 182–243, OCLC633408511.
Gurval, Robert A. (2011), “Dying Like a Queen: the Story of Cleopatra and the Asp(s) in Antiquity”, trong Miles, Margaret M. (biên tập), Cleopatra: a sphinx revisited, Berkeley: University of California Press, tr. 54–77, ISBN978-0-520-24367-5.
Hölbl, Günther (2001) [1994], A History of the Ptolemaic Empire, Tina Saavedra biên dịch, London: Routledge, ISBN978-0-415-20145-2.
Kennedy, David L. (1996), “Parthia and Rome: eastern perspectives”, trong Kennedy, David L.; Braund, David (biên tập), The Roman Army in the East, Ann Arbor: Cushing Malloy Inc., Journal of Roman Archaeology: Supplementary Series Number Eighteen, tr. 67–90, ISBN9781887829182
DeMaria Smith, Margaret Mary (2011), “HRH Cleopatra: the Last of the Ptolemies and the Egyptian Paintings of Sir Lawrence Alma-Tadema”, trong Miles, Margaret M. (biên tập), Cleopatra: a sphinx revisited, Berkeley: University of California Press, tr. 150–171, ISBN978-0-520-24367-5.
Flamarion, Edith; Bonfante-Warren, Alexandra (1997), Cleopatra: The Life and Death of a Pharaoh, Harry Abrams, ISBN978-0-8109-2805-3.
Foss, Michael (1999), The Search for Cleopatra, Arcade Publishing, ISBN978-1-55970-503-5.