Smanjena regulacija postsinapsnihih receptora 5-HT2A je adaptivni proces izazvan hroničnom primjenom selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i atipskih antipsihotika. Samoubilački i na drugi način depresivni pacijenti imali su više receptora 5-HT2A od normalnih pacijenata. Ovi nalazi ukazuju na to da je postsinapsna prekomjerna gustoća 5-HT2A uključena u patogenezu depresije.[8]
Paradoksalna podregulacija receptora 5-HT2A može se primijetiti s nekoliko antagonista 5-HT 2A.[9] Prema tome, umjesto tolerancije, od antagoniste 5-HT2A očekivala bi se reverzna tolerancija. Međutim, na ovom mjestu postoji barem jedan antagonist za koji je pokazano da poboljšava receptore 5-HT2A.[10] Osim toga, nekoliko drugih antagonista možda neće uticati na broj receptora 5-HT2A.[11] Ipak, nadregulacija je prije izuzetak nego pravilo. Niti tolerancija niti odskok ne primjećuju se kod ljudi s obzirom na SWS koji promovira efekte antagonista 5-HT2A.[12]
Poznato je da se receptor 5-HT2A prvenstveno spaja sa Gαq putem transdukcije signala. Nakon stimulacije receptora preko agonista, Gαq i β-γ podjedinice disociraju kako bi pokrenuli nizvodne efektorske putove. Gα q stimulira aktivnost fosfolipaza C (PLC), što kasnije podstiče oslobađanje diacilglicerola (DAG) i inozitol-trifosfata (IP3), koji zauzvrat stimuliraju aktivnost protein-kinaza C (PKC) i oslobađanje Ca2+.[30]
CNS: neuronska ekscitacija, halucinacije, iskustvo izvan tijela i strah. Primarno odgovorni za psihodelične učinke povezane s agonistima receptora 5-HT2A, kao što su LSD, DMT itd.[31][32]
Aktivacija receptora 5-HT2A putem 2,5-dimetoksi-4-jodoamphetamina (DOI) proizvodi snažne protivupalne učinke u nekoliko tkiva, uključujući kardiovaskularno i crijevo. Drugi agonisti 5-HT2A, poput LSD-a, također imaju snažna protivupalna djelovanja protiv TNF-alfa-inducirane upale.[33][34]
Receptori 5-HT2Akodirani su genom HTR2A .
Kod ljudi gen se nalazi na hromozomu 13.
Gen se ranije zvao samo HTR2 do opisa dva povezana gena HTR2B i HTR2C.
Za HTR2A je identificirano nekoliko zanimljivih polimorfizama):
A-1438G (rs6311),
C102T (rs6313) i
His452Tyr (rs6314).
Za ovaj gen postoji mnogo više vezanih polimorfizama.
U dokumentu iz 2006. godine navedeno ih je 255.[42]
Vjerojatna uloga u fibromialgiji kao polimorfizmi T102C gena 5HT2A bili su česti u pacijenata s fibromialgijom.[43]
Smatra se da se ljudskii gen HTR2A sastoji od tri introna i četiri egzona i da se preklapa s ljudskim genom HTR2A-AS1 ,koji se sastoji od 18 egzona.[44] Postoji više od 200 organizama koji imaju orthologa s ljudskim HTR2A. Najbolje dokumentirani ortolozi za gen HTR2Asu mišji[45] i zebricin.[46] Postoji osam paraloga za gen HTR2A. Poznato je da gen HTR2A stupa u interakciju i aktivira gene za G-proteine kao što su GNA14, GNAI1, GNAI3, GNAQ, i GNAZ.[47] Ove interakcije su kritične za ćelijsku signalizaciju [48][49] i homeostazu[50] imnogih organizama.[51]
Postoji nekoliko mehanizama regulacije za gen HTR2A koji je reguliran metilacijom DNK na određenim mjestima vezanja za transkript.[52][53] Ostali mehanizmi za ispravnu regulaciju ekspresije gena postižu se alternativnom preradom. Ovo je kotranskripcijski proces, koji omogućuje generiranje više oblika transkripta iRNK iz jedne kodirajuće jedinice i pojavljuje se kao važna kontrolna tačka za ekspresiju gena. U ovom procesu, egzoni ili introni mogu biti uključeni ili isključeni iz prekursorne-iRNK, što rezultira u više zrelih varijanti iRNK.[54] Ove varijante iRNK rezultiraju različitim izoformama koje mogu imati antagonističke funkcije ili različite obrasce ekspresije, dajući ćelijama plastičnost i prilagodljivost.[55] One study found that the common genetic variant rs6311 regulates expression of HTR2A transcripts containing the extended 5’ UTR.
Jedno istraživanje otkrilo je da uobičajena genetička varijanta rs6311 regulira ekspresiju transkripata HTR2A koji sadrže prošireni 5' UTR.
Između polimorfizma T102C i shizofrenije pronađena je slaba veza s omjerom vjerovatnoće od 1,3.[58]
Ovaj polimorfizam je također proučavan u odnosu na pokušaje samoubistva, pri čemu je studija među pokušajima samoubistva otkrila višak genotipova C/C.[59]
Ove pojedinačne studije, međutim, možda ne daju potpunu sliku: pregled iz 2007. koji se bavi učinkom različitih jednonukleotidnih polimorfizama objavljen u odvojenim studijama navodi da su "studije genetičke povezanosti" varijanti gena "HTR2A" s psihijatrijskim poremećajima ] pr kontradiktorne i općenito sa negativnim rezultatima "bez učešća, male ili neopisane uloge genetičke varijante gena".[60]
Polimorfizmi u promotorskom genu, koji kodira rani odgovor na rast 3 (EGR3) povezani su sa shizofrenijom. Studije su pokazale vezu između EGR3 i HTR2A i ponašanja sličnog shizofreniji kod transgenih životinja.[61][62] Exactly how these results translate over to further biopsychological understanding of schizophrenia is still widely debated.[63][64] Postoje neki dokazi da disfunkcija "HTR2A" može uticati na farmakološke intervencije.[65]
Pokazalo se da polimorfizmi receptora 5-HT2A kodirajućem genu HTR2A (rs6313 i s6311) imaju sukobljeneveze sa zloupotrebom alkohola. Naprimjer, prijavljeno je da polimorfizam gena za kodiranje 5-HT2A receptora HTR2A (rs6313) predviđa niže pozitivno očekivano trajanje alkohola u krvi, veću odbijajuću samoefikasnost i manju zloupotrebu alkohola u uzorku od 120 mladih odraslih osoba. Međutim, ovaj polimorfizam nije ublažio veze između impulzivnosti, spoznaje i zloupotrebe alkohola [67] Postoje i oprečni rezultati jer su druge studije otkrile povezanost polimorfizama T102C sa zloupotrebom alkohola.[68][69]
Postoje neki dokazi da obrasci metilacije mogu doprinijeti relapsu ponašanja kod ljudi koji koriste stimulanse.[70] Kod miševa, psihotropni lijekovi kao što su DOI, LSD, DOM i DOB proizveli su različite obrasce transkripcije među nekoliko različitih regija mozga.
^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^Cook EH, Fletcher KE, Wainwright M, Marks N, Yan SY, Leventhal BL (august 1994). "Primary structure of the human platelet serotonin 5-HT2A receptor: identify with frontal cortex serotonin 5-HT2A receptor". Journal of Neurochemistry. 63 (2): 465–9. doi:10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x. PMID8035173. S2CID40207336.
^Martin P, Waters N, Schmidt CJ, Carlsson A, Carlsson ML (1998). "Rodent data and general hypothesis: antipsychotic action exerted through 5-HT2A receptor antagonism is dependent on increased serotonergic tone". Journal of Neural Transmission. 105 (4–5): 365–96. doi:10.1007/s007020050064. PMID9720968. S2CID20944107.
^Aghajanian GK, Marek GJ (april 1999). "Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release". Brain Research. 825 (1–2): 161–71. doi:10.1016/S0006-8993(99)01224-X. PMID10216183. S2CID20081913.
^Marek GJ, Wright RA, Gewirtz JC, Schoepp DD (2001). "A major role for thalamocortical afferents in serotonergic hallucinogen receptor function in the rat neocortex". Neuroscience. 105 (2): 379–92. doi:10.1016/S0306-4522(01)00199-3. PMID11672605. S2CID19764312.
^Geurts FJ, De Schutter E, Timmermans JP (juni 2002). "Localization of 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT5A and 5-HT7 receptor-like immunoreactivity in the rat cerebellum". Journal of Chemical Neuroanatomy. 24 (1): 65–74. doi:10.1016/S0891-0618(02)00020-0. PMID12084412. S2CID16510169.
^Maeshima T, Shutoh F, Hamada S, Senzaki K, Hamaguchi-Hamada K, Ito R, Okado N (august 1998). "Serotonin2A receptor-like immunoreactivity in rat cerebellar Purkinje cells". Neuroscience Letters. 252 (1): 72–4. doi:10.1016/S0304-3940(98)00546-1. PMID9756362. S2CID28549709.
^Maeshima T, Shiga T, Ito R, Okado N (decembar 2004). "Expression of serotonin2A receptors in Purkinje cells of the developing rat cerebellum". Neuroscience Research. 50 (4): 411–7. doi:10.1016/j.neures.2004.08.010. PMID15567478. S2CID5772490.
^Goldstein AT, Pukall C, Goldstein IL (2020). "Fibromyalgia and Female Sexual Pain Disorders". Female Sexual Pain Disorders: Evaluation and Management (2 izd.). Wiley. ISBN978-1119482666.
^Cao X, Wang Y, Shu D, Qu H, Luo C, Hu X (oktobar 2020). "Food intake-related genes in chicken determined through combinatorial genome-wide association study and transcriptome analysis". Animal Genetics. 51 (5): 741–751. doi:10.1111/age.12980. PMID32720725.
^Garza-Brenner E, Sifuentes-Rincón AM, Randel RD, Paredes-Sánchez FA, Parra-Bracamonte GM, Arellano Vera W, et al. (august 2017). "Association of SNPs in dopamine and serotonin pathway genes and their interacting genes with temperament traits in Charolais cows". Journal of Applied Genetics. 58 (3): 363–371. doi:10.1007/s13353-016-0383-0. PMID27987181.
^Chee IS, Lee SW, Kim JL, Wang SK, Shin YO, Shin SC, Lee YH, Hwang HM, Lim MR (septembar 2001). "5-HT2A receptor gene promoter polymorphism -1438A/G and bipolar disorder". Psychiatric Genetics. 11 (3): 111–4. doi:10.1097/00041444-200109000-00001. PMID11702051. S2CID39214172.
^Choi MJ, Lee HJ, Lee HJ, Ham BJ, Cha JH, Ryu SH, Lee MS (2004). "Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene". Neuropsychobiology. 49 (1): 38–41. doi:10.1159/000075337. PMID14730199. S2CID19528052.
^Williams J, Spurlock G, McGuffin P, Mallet J, Nöthen MM, Gill M, Aschauer H, Nylander PO, Macciardi F, Owen MJ (maj 1996). "Association between schizophrenia and T102C polymorphism of the 5-hydroxytryptamine type 2a-receptor gene. European Multicentre Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group". Lancet. 347 (9011): 1294–6. doi:10.1016/s0140-6736(96)90939-3. PMID8622505. S2CID8510590.
^Vaquero-Lorenzo C, Baca-Garcia E, Diaz-Hernandez M, Perez-Rodriguez MM, Fernandez-Navarro P, Giner L, Carballo JJ, Saiz-Ruiz J, Fernandez-Piqueras J, Baldomero EB, de Leon J, Oquendo MA (juli 2008). "Association study of two polymorphisms of the serotonin-2A receptor gene and suicide attempts". American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics. 147B (5): 645–9. doi:10.1002/ajmg.b.30642. PMID18163387. S2CID31504282.
^Serretti A, Drago A, De Ronchi D (2007). "HTR2A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies". Current Medicinal Chemistry. 14 (19): 2053–69. doi:10.2174/092986707781368450. PMID17691947.
^Latorre E, Mesonero JE, Harries LW (novembar 2019). "Alternative splicing in serotonergic system: Implications in neuropsychiatric disorders". Journal of Psychopharmacology. 33 (11): 1352–1363. doi:10.1177/0269881119856546. PMID31210090.
^da Silva Junior FC, Araujo RM, Sarmento AS, de Carvalho MM, Fernandes HF, Yoshioka FK, Pinto GR, Motta FJ, Canalle R (decembar 2020). "The association of A-1438G and T102C polymorphisms in HTR2A and 120 bp duplication in DRD4 with alcoholic dependence in a northeastern Brazilian male population". Gene Reports. 21: 100889. doi:10.1016/j.genrep.2020.100889.
"5-HT2A". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arhivirano s originala, 18. 11. 2016. Pristupljeno 2. 8. 2021.