Fluvoxamin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Fluvoxamin
Andere Namen	(E)-5-Methoxy-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]pentan-1-on-[O-(2-aminoethyl)oxim] (IUPAC) Fluvoxaminum (Latein)
Summenformel	C15H21F3N2O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 54739-18-3 (freie Base) 61718-82-9 (Hydrogenmaleat)[1] EG-Nummer (Listennummer) 611-193-1 ECHA-InfoCard 100.125.476 PubChem 5324346 ChemSpider 4481878 DrugBank DB00176 Wikidata Q409236
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AB08
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Wirkmechanismus	Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	318,33 g·mol^−1 (freie Base) 434,41 g·mol^−1 (Hydrogenmaleat)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	120–121,5 °C (Hydrogenmaleat) [2]
pKS-Wert	8,7 (Hydrogenmaleat)[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4] Maleat Achtung H- und P-Sätze H: 302 P: 301+312+330[4]
Toxikologische Daten	1,100 mg·kg^−1 (LD50, Maus, oral)[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Fluvoxamin ist ein Antidepressivum aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Es wird besonders zur Behandlung von Zwangsstörungen, seltener aber auch bei Depressionen oder Angststörungen eingesetzt.

Besonders im Vergleich zu anderen Antidepressiva wie Citalopram, Fluoxetin, oder anderen SSRI (und SSNRI), ist Fluvoxamin heute eher unpopulär.

In klinischen Versuchen zeigte Fluvoxamin zunächst eine Wirkung gegen COVID-19, die jedoch in weiteren Studien nicht bestätigt werden konnte.^[5][6] Zur Behandlung von COVID-19 ist es nicht zugelassen.

Entwicklung

Fluvoxamin wurde von dem Pharmaunternehmen Solvay entwickelt. Ab 1983 wurde es in klinischen Studien an ca. 35.000 Patienten erprobt und anschließend ein Jahr später zuerst in der Schweiz eingeführt. Darauf folgte 1994 die Zulassung in den USA und 1999 in Japan. Bereits 1995 wurden über 10 Millionen Patienten mit Fluvoxamin behandelt.

Anwendungsgebiete

Fluvoxamin ist in Deutschland zur Behandlung von Depressionen und Zwangsstörungen zugelassen.^[7] Off-Label wird es auch bei Generalisierter Angststörung, Sozialer Phobie, Posttraumatischer Belastungsstörung, Panikstörung, Bulimie sowie der Binge-Eating-Störung eingesetzt.^[8]

Kontraindikationen

Fluvoxamin darf nicht in Kombinationstherapie zeitgleich mit einem MAO-Hemmer benutzt werden. Bei einem Wechsel von einem MAO-Hemmer auf Fluvoxamin muss für irreversible MAO-Hemmer 2 Wochen gewartet werden; für reversible MAO-Hemmer wie Moclobemid muss 1 Tag gewartet werden.

Bei einem Wechsel von Fluvoxamin zu einem MAO-Hemmer muss eine Wartefrist von 1 Woche eingehalten werden. Eine gleichzeitige Verabreichung von Fluvoxamin mit Tizanidin ist kontraindiziert.^[9]

Pharmakologie

Bindungsprofil von Fluvoxamin^[10]

Rezeptor	Ki (nM)
SERT	11
NET	1119
5-HT2C	5786
α1	1288
σ1	36

Fluvoxamin unterscheidet sich durch seine monozyklische chemische Struktur von den meisten anderen SSRI. Dennoch wirkt es genauso wie alle anderen SSRI, indem es nur selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin hemmt (SERT), jedoch die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin so gut wie nicht beeinflusst.

Auch hat es kaum anticholinerge oder antihistaminische Eigenschaften. Fluvoxamin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).^[11]

Besonderheiten

Eine Besonderheit von Fluvoxamin ist seine hohe Affinität zu dem σ-Rezeptor, dies ist besonders bei der Behandlung von wahnhaften Depressionen oder stark angstbesetzten Depressionen von Vorteil.

Die Halbwertszeit von Fluvoxamin ist mit 15 Stunden relativ kurz.

Therapeutisch sinnvolle Dosen liegen zwischen 50 und 300 mg pro Tag.

In einer kleinen Pilotstudie wurde Fluvoxamin als Vorbeugung gegen eine klinische Verschlechterung der COVID-19-Erkrankung im Rahmen des Zytokin-Sturms untersucht und zeigte hier eine protektive Wirkung.^[12] Die Autoren schränken aber ein, dass für die Beurteilung des klinischen Nutzens eine größere randomisierte Studie notwendig sei.

Die Ergebnisse einer solchen größeren Studie („TOGETHER“) wurden im Oktober 2021 im Wissenschaftsjournal The Lancet veröffentlicht. Der Versuch an etwa 1500 Personen wurde vorzeitig abgebrochen, da deutlich wurde, dass sich die Behandlung von COVID-19 mit Fluvoxamin gegenüber dem Placebo überlegen zeigte.^[13] Die Ergebnisse der Studie sind so formuliert, dass angenommen werden kann, dass Risikopatienten, die frühzeitig im Infektionsgeschehen die Diagnose der COVID-19-Erkrankung erhalten und zügig mit Fluvoxamin therapiert werden, eine geringere Wahrscheinlichkeit haben, deshalb in ein Krankenhaus aufgenommen werden zu müssen.^[13] Zwei weitere größerer randomisierte Studien, „STOP COVID 2“ und „COVID-OUT“, konnten diese Ergebnisse jedoch nicht bestätigen. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA lehnte die Zulassung von Fluvoxamin zur Behandlung von COVID-19 aufgrund methodischer Mängel bei der Definition des primären Endpunkts der Studie TOGETHER ab.^[6]

Unerwünschte Wirkungen

Fluvoxamin hat die typischen Nebenwirkungen der SSRI. Die negativen Auswirkungen auf Libido und sexuelle Nebenwirkungen sollen allerdings weniger stark ausgeprägt sein.

Folgende Unerwünschte Nebenwirkungen lassen sich beobachten:^[14]

• Nervensystem

Häufig: Erregung, Angst, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Zittern, Somnolenz, Nervosität

Gelegentlich: Ataxie, Verwirrungszustände, extrapyramidale Symptome, Halluzinationen

Selten: Krämpfe, Manie

• Kardiovaskuläres System

Häufig: Herzklopfen, Tachykardie, Long-QT(U)-Syndrom (LQT(U))^[15][16]

Gelegentlich: orthostatische Hypotension

Selten: symptomatische kardiale Arrhythmie mit LQT(U) Syndrom(vor allem bei Kombination mit Clozapine)^[16]

• Verdauungstrakt

Häufig: Abdominaler Schmerz, Anorexie, Verstopfung, Diarrhöe, Mundtrockenheit, Dyspepsie

Selten: Leberfunktionsstörungen

• Haut

Häufig: Schwitzen.

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschl. Ausschlag, Pruritus, Angioödem).

Selten: Photosensibilität.

• Skelettmuskulatur

Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen.

• Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Impotenz, Anorgasmie, Libidostörungen, abnorme (verzögerte) Ejakulation.

Selten: Galaktorrhoe

• Sonstige unerwünschte Wirkungen

Häufig: Asthenie, Kopfschmerzen, Unwohlsein

Eine seltene Nebenwirkung ist das sogenannte Serotoninsyndrom, welche besonders bei Kombination mit gewissen anderen zentralwirksamen Arzneimitteln (siehe unten) auftritt. Es äußert sich durch Bewusstseinstrübung, Muskelstarre, Muskelzittern, Zuckungen und Fieber. Beim Auftreten dieser Symptome sollten Patienten sofort ihren Arzt informieren.

Wechselwirkungen

Fluvoxamin hemmt verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber. Dadurch wird der Abbau von Fluvoxamin und anderen Medikamenten verlangsamt:^{[17][18][19][20][21][22][23][24]}

• CYP1A2 (stark) metabolisiert unter anderem Agomelatin, Amitriptylin, Coffein, Clomipramin, Clozapin, Duloxetin, Haloperidol, Imipramin, Phenacetin, Tacrin, Tamoxifen, Theophyllin, Olanzapin,
• CYP3A4 (schwach) metabolisiert unter anderem Alprazolam, Aripiprazol, Clozapin, Haloperidol, Quetiapin, Ziprasidon,
• CYP2D6 (schwach) metabolisiert unter anderem Aripiprazol, Chlorpromazin, Clozapin, Codein, Fluoxetin, Haloperidol, Olanzapin, Oxycodon, Paroxetin, Perphenazin, Pethidin, Risperidon, Sertralin, Thioridazin, Zuclopenthixol,
• CYP2C9 (mäßig) metabolisiert unter anderem NSAID, Phenytoin, Sulfonylharnstoff,
• CYP2C19 (stark) metabolisiert unter anderem Clonazepam, Diazepam, Phenytoin,
• CYP2B6 (schwach) metabolisiert unter anderem Bupropion, Cyclophosphamid, Sertralin, Tamoxifen, Valproat.

Bei SSRI wie Fluvoxamin kann die gleichzeitige Einnahme von Arzneistoffen mit einer Wirkung auf das Serotonin-System (z. B. MAO-Hemmer, Tryptophan, 5-HTP, Lithium, Triptane, Echtes Johanniskraut) die Gefahr des seltenen aber potentiell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms erhöhen.

Fluvoxamin kann die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhöhen.^[25] Die Plasmaspiegel von oxidativ metabolisierten Benzodiazepinen (z. B. Alprazolam, Diazepam, Bromazepam, Brotizolam, Midazolam, Triazolam) werden möglicherweise bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin erhöht.^[14]

Anwendung

Mit Nahrungsmitteln und Getränken

Während der Behandlung mit Fluvoxamin sollte möglichst kein Alkohol getrunken werden.

Fluvoxamin kann die Koffeinausscheidung um das bis zu Fünffache verringern. Patienten sollten deshalb ihren Koffeinkonsum einschränken.

In der Schwangerschaft

Siehe auch: SSRI und Schwangerschaft

Da keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen vorliegen, sollte Fluvoxamin bei Frauen im gebärfähigen Alter nur bei zwingender Notwendigkeit eingesetzt und ein geeignetes Verhütungsmittel angewendet werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter Fluvoxamin einnahmen, sind folgende Absetzsymptome möglich: Ess- und Schlafstörungen, Atmungsschwierigkeiten, Krampfanfälle, Temperaturschwankungen, Hypoglykämie, Tremor, abnormaler Muskeltonus, Hyperreflexie, Emesis, abnormale Irritabilität und anhaltendes Weinen.^[26]

Bei Kindern und Jugendlichen

Fluvoxamin soll nicht zur Behandlung einer Depression bei Patienten unter 18 Jahren eingesetzt werden. In klinischen Studien wurden Suizidalität sowie feindseliges Verhalten beobachtet. Auch bei Kindern mit Zwangsstörungen wurde unter Fluvoxamin vereinzelt über solche Verhaltensstörungen berichtet.^[14] Der Patient ist sorgfältig zu überwachen. Es liegen keine Langzeitdaten der Sicherheit von Fluvoxamin in Bezug auf Wachstum, Reifung, Intelligenzentwicklung und Verhaltensentwicklung bei Patienten dieser Altersgruppen vor.^[7]

Mögliche Verstärkung von Suizidgedanken

Es kann zu einer Verstärkung von Suizidgedanken und Suizidverhalten kommen, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Patienten müssen engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten sowie von Unruhe überwacht werden, dies vor allem zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen. Auch nach Abbruch der Behandlung müssen die Patienten gut überwacht werden, da solche Symptome sowohl als Zeichen eines Entzugs oder eines beginnenden Rückfalls auftreten können.^[14]

Absetzsyndrom

→ Hauptartikel: SSRI-Absetzsyndrom

Bei abruptem Absetzen von Fluvoxamin sind bei einigen Patienten Absetzphänomene wie Parästhesien, Kopfschmerz, Nausea, Schwindel, Müdigkeit, Schlafstörungen und Angst aufgetreten. Diese sind normalerweise mild und verschwinden von selbst und sind nicht Zeichen einer Suchtentwicklung. Ein Abbruch der Behandlung darf nur in Absprache mit einem Arzt erfolgen.^[14]

Handelsnamen

Monopräparate
Fevarin (D), Flox-Ex (CH), Floxyfral (A, CH), Luvox (AU), diverse Generika (D)

Einzelnachweise

1. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Fluvoxamin Hydrogenmaleat: CAS-Nr.: 61718-82-9, EG-Nr.: 612-212-6, ECHA-InfoCard: 100.113.771, PubChem: 9560989, ChemSpider: 7837210, Wikidata: Q27262521.
2. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 722–723, ISBN 978-0-911910-00-1.
3. Eintrag zu Fluvoxamin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. September 2014.
4. Datenblatt Fluvoxamine maleate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. März 2024 (PDF).
5. COVID-19: SSRI-Antidepressivum Fluvoxamin erneut in Studie im... In: Deutsches Ärzteblatt. 28. Oktober 2021, abgerufen am 16. März 2022. 
6. Deutsches Ärzteblatt: COVID-19: FDA lehnt Zulassung von Fluvoxamin ab. 17. Mai 2022, abgerufen am 18. Mai 2022. 
7. Fachinformation Fluvoxamin-neuraxpharm® 50 mg/-100 mg Filmtabletten. (PDF) Abgerufen am 18. Mai 2022. 
8. Otto Benkert, Hanns Hippius (Hrsg.): Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 13. Auflage. Springer, Berlin 2021, ISBN 978-3-662-61752-6, S. 139. 
9. Fachinformationen des Arzneimittelkompendiums der Schweiz; Informationen für das Medikament Floxyfral, April 2008.
10. MJ Owens, DL Knight, CB Nemeroff: Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. In: Biological Psychiatry. 50. Jahrgang, Nr. 5, 1. September 2001, S. 345–50, doi:10.1016/s0006-3223(01)01145-3, PMID 11543737. 
11. J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6. Jahrgang, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852, PMID 18504571. 
12. Eric J. Lenze, Caline Mattar, Charles F. Zorumski et al.: Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19 – A Randomized Clinical Trial. In: JAMA. 12. November 2020, doi:10.1001/jama.2020.22760 (Online-Veröffentlichung, JAMA-Network [abgerufen am 14. November 2020]). 
13. Gilmar Reis, Eduardo Augusto dos Santos Moreira-Silva, Daniela Carla Medeiros Silva, Lehana Thabane, Aline Cruz Milagres: Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial. In: The Lancet Global Health. Band 0, Nr. 0, 27. Oktober 2021, doi:10.1016/S2214-109X(21)00448-4, PMID 34717820, PMC 8550952 (freier Volltext). 
14. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Floxyfral, Stand: Dezember 2005.
15. J. T. Milnes et al.: Blockade of HERG potassium currents by fluvoxamine. In: Br J Pharmacol, 2003 Jul, 139, Nr. 5, S. 887–898.
16. A. M. Nia, K. M. Dahlem, N. Gassanov, H. Hungerbühler, U. Fuhr, F. Er: Clinical impact of fluvoxamine-mediated long QTU syndrome. In: European Journal of Clinical Pharmacology, 2012, 68, S. 109–111, PMID 21713517
17. D. A. Ciraulo, R. I. Shader: Pharmacotherapy of Depression. 2nd Auflage. Springer, 2011, ISBN 978-1-60327-435-7, S. 49, doi:10.1007/978-1-60327-435-7. 
18. L. Brunton, B. Chabner, B. Knollman: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. McGraw-Hill Professional, New York 2010, ISBN 978-0-07-162442-8.
19. Baumann P.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the Selective serotonin reuptake inhibitors. In: Clinical Pharmacokinetics. 31. Jahrgang, Nr. 6, 1996, S. 444–469, doi:10.2165/00003088-199631060-00004, PMID 8968657. 
20. C.L. DeVane, H.S. Gill: Clinical Pharmacokinetics of Fluvoxamine: applications to dosage regime design. In: Journal of Clinical Psychiatry. 58. Jahrgang, Suppl 5, 1997, S. 7–14, PMID 9184622. 
21. C.L. DeVane: Translational pharmacokinetics: current issues with newer antidepressants. In: Depression and Anxiety. 8. Jahrgang, Suppl 1, 1998, S. 64–70, doi:10.1002/(SICI)1520-6394(1998)8:1+<64::AID-DA10>3.0.CO;2-S, PMID 9809216. 
22. Brigitta Bondy, Illja Spellmann: Pharmacogenetics of Antipsychotics: Useful For the Clinician? In: Curr Opin Psychiatry. 20. Jahrgang, Nr. 1. Lippincott Williams & Wilkins, Medscape 2007, S. 126–130, doi:10.1097/YCO.0b013e328017f69f, PMID 17278909 (medscape.com [abgerufen am 1. Februar 2008]). 
23. Lisa A. Kroom: Drug Interactions With Smoking. In: Am J Health Syst Pharm. 64. Jahrgang, Nr. 18. American Society of Health-System Pharmacists, Medscape 10. Januar 2007, S. 1917–1921, doi:10.2146/ajhp060414, PMID 17823102 (medscape.com [abgerufen am 31. Januar 2008]). 
24. Yael Waknine: Prescribers Warned of Tizanidine Drug Interactions. In: Medscape News. Medscape, 13. April 2007, abgerufen am 1. Februar 2008. 
25. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Carsol CR; Stand der Informationen: Januar 2004.
26. Fachinformationen des Arzneimittelkompendiums der Schweiz: Floxyfral® junior 50 mg / Floxyfral® 100 mg, Stand der Informationen: April 2008.

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