Cao Xuân Dục sinh năm 1843 tại thôn Thịnh Mỹ (Thịnh Khánh), xã Cao Xá, huyện Đông Thành, phủ Diễn Châu, tỉnh Nghệ An. Là con ông Cao Văn Cự và bà Phạm Thị Tựu.[2] Tổ tiên ông có nguồn gốc từ Cao Lỗ (? – 179 TCN), vị tướng tài thời An Dương Vương, sau nhiều đời di cư về đến Nghệ An bây giờ.[3] Tổ họ Cao Xuân là Cao Quýnh, đỗ Thám hoa thời Lê Thánh Tông (1460 – 1497), làm quan tới Đông Các Đại Học Sĩ và được khắc tên trong Văn Miếu, Hà Nội. Từ ông Cao Quýnh đến Cao Xuân Dục là cách 13 đời.[3]
Cao Xuân Dục nổi tiếng thông minh từ nhỏ, khi theo học được thầy dạy yêu mến, gả cho con gái. Nhưng về đường khoa cử, Cao Xuân Dục lại khá lận đận, muộn mằn, mãi đến năm ông 34 tuổi (1876) mới đỗ Cử nhân, năm sau đi thi Hội lại bị trượt. Từ sau đó trở đi, Cao Xuân Dục không tiếp tục con đường cử tử nữa, mà bước chân vào chính trường với chức quan đầu tiên là Hậu bổ Quảng Ngãi.
Cao Xuân Dục trải qua nhiều chức quan như Kinh lịch,Tri huyện Bình Sơn, rồi Tri huyện Mộ Đức. Năm 1880, do làm việc hiệu quả, ông được thăng hàm Hàn lâm viện Biên tu. Năm sau, ông lại được điều về Huế làm việc ở bộ Hình, rồi Nha Thương bạc. Tháng 4 năm 1882, ông được cử vào Phái bộ ra Hà Nội thương thuyết về việc Pháp đánh chiếm Hà Nội lần thứ hai, rồi được cử làm Thự Tri phủ Ứng Hòa. Năm 1884, ông được thăng hàm Hồng lô tự Thiếu khanh và điều về Huế giữ chức Biện lý bộ Hình, sau đổi làm Án sát Hà Nội. Đến tháng 5 năm 1885, ông được thăng làm Bố chánh Hà Nội, tháng 9 cùng năm lại thăng Thị lang, sung Hải phòng sứ Hải Dương.
Do bất đồng mà dẫn tới việc mâu thuẫn với viên Công sứ Pháp, ông bị giáng một cấp nhưng vẫn giữ chức vụ cũ. Năm 1889, ông làm Tán lý quân vụ dưới quyền Kinh lược sứ Bắc Kỳ Hoàng Cao Khải, rồi thăng chức Tuần phủ Hưng Yên. Năm 1890, ông được thăng làm Tổng đốc Sơn - Hưng - Tuyên. Năm 1893, ông được ban tước An Xuân Nam. Một năm sau, ông được cử làm Chánh chủ khảo trường thi Hương Hà Nam, rồi được thăng hàm Thự Hiệp biện Đại học sĩ, lãnh Tổng tài Quốc sử quán. Năm 1901, ông được cử làm Chánh chủ khảo khoa thi Hội ở Huế, rồi làm quyền quản Quốc Tử Giám.
Tháng 11 năm 1907, ông được thăng Thượng thư bộ Học, sung Phụ chính Đại thần, Chủ tịch Hội đồng khảo duyệt sách kinh điển (1908) rồi được phong hàm Thái tử Thiếu bảo, năm 1909 lại thăng tước An Xuân tử. Năm 1913, Cao Xuân Dục xin về hưu và được ban hàm Đông các Đại học sĩ. Ông trở thành trụ cột triều đình, có nhiệm vụ bàn bạc với vua những chuyện quan trọng liên quan triều chính. Đông các Đại học sĩ có nhiệm vụ lập dựng các văn thư quan trọng, coi sóc việc tuyển chọn nhân sự quốc gia.[4]
Trong quá trình làm quan, ông đã trải qua những chức:
Đông các Đại học sĩ là một trong Tứ trụ Triều đình, bốn vị quan lớn có nhiệm vụ bàn bạc với vua những chuyện quan trọng trong việc giữ gìn cơ sở đất nước. Đông các Đại học sĩ có nhiệm vụ lập dựng các văn thư quan trọng, coi sóc việc tuyển chọn nhân sự của triều đình.
Khi Trương Như Cương theo Pháp muốn làm Phó vương, bắt các quan trong triều phải ký vào biểu dâng lên Vua, Cao Xuân Dục đã không nghe theo, còn đề vào mấy câu:
天 無 二 日
國 無 兩 王
臣 高 春 育
不 可 記
Thiên Vô Nhị Nhật
Quốc Vô Lưỡng Vương
Thần Cao Xuân Dục
Bất Khả Ký
Trời không có hai mặt trời
Nước không có hai vua
Thần Cao Xuân Dục
Không thể ký
Do đó mà ông bị gièm, giáng chức về làm Tri phủ huyện Quốc Oai.[5]
Cao Xuân Dục qua đời năm 1923, thọ 81 tuổi.
Tại thành phố Vinh, ngày 6 tháng 12 năm 2012, có cuộc hội thảo khoa học[6] về đóng góp của Cao Xuân Dục trong nền văn học Việt Nam.
Con trai thứ 2 Cao Xuân Khôi (? – 1955), mẹ là Trương Thị Liễu, Tú tài (1905),
Con trai thứ 3 Cao Xuân Xang (1889 – 1930), mẹ là Ngô Thị Trinh. Đỗ Cử nhân (1909), tham gia phong trào Đông Du. Năm 1911 đi du học Pháp rồi về nước làm quan đến chức Thương tá, hàm Tòng nhị phẩm. Ông mất năm 1930 khi còn tại chức. Ông lấy bà Nguyễn Thị Hoàn (1892 – 1826), con Thượng thư Nguyễn Ưữu Toản, vào năm 1912, có 6 người con; sau tục huyền với bà Hồ Thị Hạnh, con Quận Công Hồ Đắc Trung.
Con trai thứ 4 Cao Xuân Thọ (1899 – `1952), Cử nhân (1911), làm quan Tri phủ. Ông có 3 vợ và thê thiếp, trong đó bà Hà Thị Thanh Hải (1900 – 1961) là con Hiệp tá Hà Thúc Tuân.
Con trai thứ 5 Cao Xuân Đài (? – 1953), mẹ là Lê Thị Di, được tập ấm Hàn lâm viện Trước tác.
Con gái cả Cao Thị Bích (1864 – 1949), mẹ là Phan Thị Tiệp, lấy ông Đặng Văn Thuỵ, Đình nguyên Hoàng giáp năm Giáp Thìn (1904), làm quan đến chức Tế tửu.
Con gái thứ 3 Cao Thị Hoà (1878 – 1970), bút hiệu Ngọc Anh, mẹ là Phan Thị Tiệp, nữ thi sĩ Việt Nam hiện đại. Bà lấy ông Cử nhân Nguyễn Duy Nhiếp, con ông Nguyễn Trọng Hợp, Văn minh Đại học sĩ.
Con gái thứ 5 Cao Thị Trâm (1887 – 1971), mẹ là Lê Thị Nhữ, lấy ông Lê Xuân Mai (1874 – 1945), Quang lộc tự Khanh.
Con gái thứ 6 Cao Thị Soa (1888 – 1978), mẹ là Lê Thị Nhữ, lấy ông Võ Văn Chấp (1868 – 1932), đỗ Cử nhân năm Đinh Dậu (1897), sau làm đến Thừa chỉ Nội các, Hàn lâm viện Thị độc.
Con gái thứ 7 Cao Thị Diệm (1895 – 1977), mẹ là Lê Thị Tính, lấy ông Trương Như Đính (1892 – 1970), Thượng thư bộ Kinh Tế.
Con gái thứ 8 Cao Thị Ngân (1901 – 1981), mẹ là Lê Thị Nhữ, lấy ông Nguyễn Hữu Cung (1899 – 1993), Phó Chưởng lý, Chánh Nhất Toà Thượng thẩm Huế, sau 1975 tị nạn tại Canada. Ông Cung là con quan Tuần vũ Nguyễn Hữu Đắc.
Con gái thứ 9 Cao Thị Đoá (1908 – 1975), mẹ là Lê Thị Tính, chồng đầu là Tri phủ Nguyễn Hữu Phúc, con quan Tuần vũ Nguyễn Hữu Đắc; người chồng thứ hai là Giáo sư Thái Cửu.
Con gái thứ 10 Cao Thị Nhuỵ (1910 – 2004), mẹ là Lê Thị Tính, người chồng đầu là Bác sĩ Nguyễn Công Huân (? – 1931), chồng thứ 2 là Tôn Thất Viễn Đệ, con Bố chánh Tôn Thất Chiêm Thiết thuộc Hoàng tộc nhà Nguyễn. Hai người sau đó ly hôn, rồi bà làm kế thất của ông Lê Văn Minh (1901 – 1984). Sau 1975, bà cùng gia đình sang Úc định cư.
Con gái thứ 11 Cao Thị Kính, mẹ là Lê Thị Di, mất sớm năm 14 tuổi.
Con gái út Cao Thị Xuân Tích (1914 – 1947), mẹ là Lê Thị Di, lấy ông Trần Văn Thi (? – 1946), con ông Phán sự Trần Văn Căn.
Hoàng Minh Giám, cháu ngoại (con ông Hoàng Tăng Bí), giữ các chức vụ Bộ trưởng Bộ Ngoại giao Việt Nam, Bộ trưởng Bộ Văn hoá, Chủ nhiệm Ủy ban Đối ngoại Quốc hội Việt Nam.
Phó giáo sư Chương Thâu (Quốc Triều Chính Biên Toát Yếu) có viết:
"Cao Xuân Dục có thể xứng đáng là một nhà văn hoá lớn ở nước ta cuối thế kỷ XIX và đầu thế kỷ XX. Đứng đầu bộ Học và Sử Quán, ông chỉ đạo và tham gia biên soạn cùng một số học giả ở hai cơ quan này nhiều bộ sách về sử và địa lý".[7]
Cao Xuân Dục rất có ý thức sưu tầm bảo lưu sách cổ, trong thời gian làm quan khắp nơi, cụ dày công tìm kiếm thuê người chép lại những bộ sách quý hiếm, xây dựng nên Long Cương Bảo tàng Thư viện, một trong vài thư viện lớn bậc nhất ở Nghệ Tĩnh (cùng với Mộng Thương thư trai của gia đình Nguyễn Chi ở Can Lộc).
Tại Thành phố Hồ Chí Minh có một con đường (trước là đường Cần Giuộc, ở Quận 8, gần cầu Chà Và trên đường đi ra phía cầu Nhị Thiên Đường) được đặt tên ông.