McCarthy fixo la so primer apaición en televisión nun episodiu de la serie de comedia de NBC Jenny , frente a la so prima Jenny McCarthy. Ella fixo'l so debú nel cine nun papel secundariu na comedia de 1999 Go, y más tarde tuvo papeles nes películes Drowning Mona, Disney The KidCharlie's Angelsy The Life of David Gale. Ella tamién fixo trabayu de voz en tres episodios de Kim Possible, onde interpretó a DNAmy.
En 2000, McCarthy foi escoyida como Sookie St. James, el fanáticu del control y scatterbrain / klutzy meyor amigu de Lorelai Gilmore na serie de televisión The Gilmore Girl's. La serie terminó dempués de siete temporaes, en 2007. En 2007, protagonizó xunto a Ryan Reynolds de la fantasía de la ciencia thriller psicolóxicu The Nines, escrita y empobinada por Juan Agosto. Más tarde actuó nes comedies independientes 'El Capitán' ', y Dende 2007 para 2009, McCarthy encarnó a Dena na ABC sitcom Samantha Who? Ella tamién foi estrella convidada en Rita Rocks en 2009, y en Private Practice en 2010.En 2010, McCarthy xugó papeles secundarios en películes The Break Up.
En 2013, McCarthy co-protagonizó la comedia criminal Identity Thief con Jason Bateman.Identity Thief abrió nel # 1 na taquilla y recaldó $ 174 millones en tol mundu a pesar de les crítiques negatives. Na so crítica negativa de la película, el críticu de cine Rex Reed polémicamente fixo delles referencies al pesu de McCarthy, refiriéndose a ella como "gruesa" y l'usu de dellos términos peyorativos pa referise al so tipu de cuerpu.
"El críticu llama Melissa McCarthy« tractor de tamañu "," hipopótamu "na revisión de la nueva película", Güei 7 de febreru de 2013.
Los comentarios de Reed darréu llamó poderosamente la crítica de dellos críticos de cine y la industria polo xeneral. El críticu de cine Richard Roeper dixo: "Esto namái güel a mezquina insultos en llugar de la crítica xenuina". Nuna columna pa The Huffington Post, Candy Spelling comparó opinión de Reed en intimidación. The Huffington Post 19 de febreru de 2013.
Más tarde, en 2013, ella co-protagonizó xunto a Sandra Bullock na comedia policía amigu The Heat. La película foi estrenada nos Estaos Xuníos y Canadá el 28 de xunu de 2013 hasta tanto ésitu crítico y comercial con McCarthy siendo llamáu "oru de taquilla, The Heat recaldó $ 229 millones en tol mundu
McCarthy co-escribió'l guión de la película Tammy, que foi llanzáu'l 2 de xunetu de 2014. McCarthy protagonizó la película, sobre una muyer que pierde'l so trabayu y el so coche, y depués entérase de que'l so home foi infiel. P'alloñar, el personaxe de McCarthy vese obligáu a depender de la so güela alcohólica pal tresporte (interpretáu por Susan Sarandon) mientres s'embarquen nun viaxe d'autu-descubrimientu
McCarthy tamién produció un pilotu de CBS, protagonizada pol so home, Ben Falcone. En 2016 protagonizara la película Ghostbusters.En 2015 McCarthy foi 3° na llista de la revista Forbes como la 3 actriz mas pagues de Hollywood con $23,000,000. Amás, yá la escoyeron como la cara de la portada de revistes como Elle, Rolling Stone, More, People y Entertainment Weekly.
McCarthy, quien estudió los testiles na Southern Illinois University primero que ella convirtióse nun actor de televisión y cine, convertir nun diseñador de moda a los 44 años la so primer coleición de ropa, Melissa McCarthy Seven7, ye para plus-size les muyeres y que va incluyir la ropa hasta la talla 28.
McCarthy afirma que "Les persones nun se detienen en tamañu 12. Siento qu'hai una gran cosa que falta nel que nun puede vistir al so estáu d'ánimu percima d'un determináu númberu. [comerciales] segregar más- tamañu "tiendes de ropa y despintar estes tiendes lloñe d'otros sectores de la mall.