Vesterbrogade stammer fra den landevej, der siden 1100-tallet udgik fra det befæstede Københavns Vesterport. Vejen passerede Sankt Jørgens Bæk på sin vej til Valby og skiftede ofte retning. 20. august1624 beordrede Christian 4., at vejen skulle brolægges, først til Værnedamsvej og senere helt til Valby. Vejen kaldtes på det tidspunkt for Alvejen, men i 1650 blev navnet ændret til Roskildegaden. På det tidspunkt var kun tilladt at opføre bygninger, der kunne brændes ned i tilfælde af et fjendtligt angreb, udenfor befæstningen. Indtil befæstningen blev opgivet i midten af 1800-tallet, blev der derfor stort set kun opført enkelte kroer og vindmøller langs vejen, der på den måde blev begyndelsen til den senere bydel Vesterbro.[1]
I 1850'erne begyndte der at komme nye bygninger langs gaden, så som Bing & Grøndahls porcelænsfabrik fra 1853. I 1857 blev Vesterport revet ned, og gaden blev udvidet betydeligt på stedet, der blev kendt som Vesterports Gab. I 1866-1867 forlængedes gaden i en lige linje fra Tivoli til Halmtorvet, den nuværende Rådhuspladsen.[2] Den første del af gaden mellem Rådhuspladsen og den nye banegård blev anlagt som en bred promenade beplantet med træer. Senere anlagdes her Industriforeningens nye ustillingsbygning i 1872 og National Scala i 1882. Omkring århundredskiftet var Vesterbros Passage genstand for en udvidelse af byens centrum mod vest,[3] og i løbet af de følgende årtier blev de fleste gamle bygninger erstattet af nye og større.
Nr. 2A: Richshuset der blev opført i 1934-1936 er tegnet af Alf Cock-Clausen og er en af kun få art deco-bygninger i Danmark. Bygningen afløste Centralhotellet. Richshuset er særligt kendt for Vejrpigerne, der udover to forgyldte piger på toppen af husets tårn består af et termometer i neonrør i hele tårnets højde. Udsmykningen er designet af Einar Utzon-Frank i 1936. I dag rummer huset bl.a. en skotsk pub og en natklub. På denne plads lå 1873-1934 Centralhotellet.
Nr. 2E: Scala, bygningen er opført 1881 og nedrevet 2012.