Kariprazyna

Kariprazyna

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 3-(4-{2-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-1,1-dimetylomocznik Inne nazwy i oznaczenia RGH-188
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C21H32Cl2N4O
Masa molowa	427,41 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	839712-12-8
PubChem	11154555
DrugBank	DB06016
SMILES CN(C)C(=O)NC1CCC(CC1)CCN2CCN(CC2)C3=C(C(=CC=C3)Cl)Cl
InChI InChI=1S/C21H32Cl2N4O/c1-25(2)21(28)24-17-8-6-16(7-9-17)10-11-26-12-14-27(15-13-26)19-5-3-4-18(22)20(19)23/h3-5,16-17H,6-15H2,1-2H3,(H,24,28)/t16-,17- InChIKey KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Klasyfikacja medyczna
ATC	N05AX15
Farmakokinetyka Działanie przeciwpsychotyczne Okres półtrwania 2–5 dni Metabolizm wątrobowy
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustna
Multimedia w Wikimedia Commons

Kariprazyna – organiczny związek chemiczny, stosowany jako lek przeciwpsychotyczny. Lek opracowała węgierska firma farmaceutyczna Gedeon Richter we współpracy z Forest Laboratories i Mitsubishi Tanabe Pharma^[1].

Komisja Europejska zaakceptowała 19 lipca 2017 stosowanie kariprazyny w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych w krajach Unii Europejskiej pod nazwą produktu Reagila^[2]. Decyzja ta nastąpiła po pozytywnej opinii Komitetu Produktów Medycznych Stosowanych u Ludzi w dniu 18.05.2017^[3]. Wcześniej, we wrześniu 2015 roku zatwierdzono stosowanie kariprazyny w USA, pod nazwą Vraylar, do leczenia objawów schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej u dorosłych^[4].

Mechanizm działania

Kariprazyna jest antagonistą/częściowym agonistą receptorów dopaminergicznych D₂ i D₃, wykazującym 6 do 10 razy większą selektywność wobec receptorów D₃^[5][6]. Wykazuje również częściowy agonizm wobec receptorów serotoninergicznych 5-HT_1A^[1]. Połączenie agonizmu wobec 5-HT_1A i antagonizmu wobec receptorów D₂ jest cechą kilku nowych leków przeciwpsychotycznych (arypiprazolu, perospironu, lurasidonu, bifeprunoksu), określanych przez niektórych psychofarmakologów jako neuroleptyki „trzeciej generacji”^[7].

Profil receptorowy kariprazyny^[8]:

5-HT1A (Ki = 3 nM) 5-HT2A (Ki = 19 nM) 5-HT2B (Ki = 0,58 nM) 5-HT2C (Ki = 134 nM) 5-HT7 (Ki = 111 nM) D2S (Ki = 0,69 nM) D2L (Ki = 0,49 nM) D3 (Ki = 0,085 nM) H1 (Ki = 23 nM)

Wysokie powinowactwo do receptorów D₃ sugeruje, że kariprazyna działa głównie w układzie mezolimbicznym, gdzie receptory D₃ podlegają większej ekspresji. Postulowana rola receptorów D₃ w procesach poznawczych i wykazana skuteczność kariprazyny w poprawie deficytów poznawczych w modelu zwierzęcym sugeruje korzystny wpływ leku na deficyty poznawcze w schizofrenii^[9]. Średnie powinowactwo do receptorów histaminowych H₁ i serotoninergicznych 5-HT_2C pozwalają przypuszczać, że lek będzie wywierał niewielkie działanie sedatywne i powodował mniejszy przyrost masy ciała^[10].

Farmakokinetyka

Kariprazyna jest metabolizowana w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450: 3A4 (CYP3A4) i w mniejszym stopniu 2D6 (CYP2D6)^[10]. Ma dwa aktywne metabolity, demetylokariprazynę i didemetylokariprazynę^[8]. Ma długi okres półtrwania (2 do 5 dni przy dawce dziennej 1,5–12,5 mg) i wysoką biodostępność po podaniu doustnym^[1][8].

Kariprazyna jest słabym kompetycyjnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4, nie indukuje CYP3A4^[10].

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (częstość >10%) są objawy pozapiramidowe, akatyzja, niepokój, bezsenność, ból głowy i przyrost masy ciała, nudności. Rzadsze działania niepożądane: neutropenia, obniżenie progu drgawkowego, zaparcia, hipotonia ortostatyczna, wysypka, pokrzywka, świąd^[10]. W krótkoterminowych randomizowanych badaniach kariprazyna nie powodowała istotnych zaburzeń metabolicznych, podwyższenia stężenia prolaktyny ani istotnego wydłużenia odstępu QT^[11].

Badania kliniczne

Kariprazyna jest oceniana w badaniach klinicznych jako lek w schizofrenii^[12] i chorobie afektywnej dwubiegunowej, zarówno w epizodach maniakalnych i mieszanych^[13][14], jak depresyjnych^[15]. Ukończono również badanie kliniczne mające ocenić jej przydatność w augmentacji leczenia przeciwdepresyjnego w ciężkich zaburzeniach depresyjnych^[16]. Opublikowano dotąd wyniki II fazy badań klinicznych, w których wykazano skuteczność i dobrą tolerancję kariprazyny w leczeniu objawów zaostrzenia schizofrenii^[17].

Przypisy

1. G. Gründer. Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression. „Current Opinion in Investigational Drugs”. 11 (7), s. 823–832, 2010. PMID: 20571978. 
2. European Commission approved Reagila® (cariprazine) for the treatment of schizophrenia. 2017-07-19. [dostęp 2017-07-24].
3. Summary of opinion (initial authorisation). 2017-05-18. [dostęp 2017-07-24].
4. FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder. [dostęp 2016-08-15].
5. B. Kiss, A. Horváth, Z. Némethy, E. Schmidt i inni. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. „Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”. 333 (1), s. 328–340, 2010. DOI: 10.1124/jpet.109.160432. PMID: 20093397. 
6. E. Agai-Csongor, G. Domány, K. Nógrádi, J. Galambos i inni. Discovery of cariprazine (RGH-188): a novel antipsychotic acting on dopamine D3/D2 receptors. „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters”. 22 (10), s. 3437–3440, 2012. DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.104. PMID: 22537450. 
7. A. Newman-Tancredi. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives. „Current Opinion in Investigational Drugs”. 11 (7), s. 802–812, 2010. PMID: 20571976. 
8. L. Citrome. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability. „Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology”. 9 (2), s. 193–206, 2013. DOI: 10.1517/17425255.2013.759211. PMID: 23320989. 
9. I. Gyertyán, B. Kiss, K. Sághy, J. Laszy i inni. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents. „Neurochemistry International”. 59 (6), s. 925–935, 2011. DOI: 10.1016/j.neuint.2011.07.002. PMID: 21767587. 
10. S. Caccia, R.W. Invernizzi, A. Nobili, L. Pasina. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. „Therapeutics and Clinical Risk Management”. 9, s. 319–328, 2013. DOI: 10.2147/TCRM.S35137. PMID: 23966785. 
11. L. Citrome. Cariprazine in schizophrenia: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy. „Advances in Therapy”. 30 (2), s. 114–126, 2013. DOI: 10.1007/s12325-013-0006-7. PMID: 23361833. 
12. Safety and Efficacy of Cariprazine in Schizophrenia, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01104779 [dostęp 2014-03-30]  (ang.).
13. Study Evaluating RGH-188 in the Treatment of Patients With Acute Mania, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00488618 [dostęp 2014-03-30]  (ang.).
14. Safety and Efficacy of Cariprazine for Mania – Full Text View, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01058096 [dostęp 2014-03-30]  (ang.).
15. Safety, Tolerability, and Efficacy of Cariprazine for Patients With Bipolar Depression, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT01396447 [dostęp 2014-03-30]  (ang.).
16. Safety and Efficacy of Cariprazine As Adjunctive Therapy In Major Depressive Disorder, [w:] ClinicalTrials.gov [online], National Institutes of Health, NCT00854100 [dostęp 2014-03-30]  (ang.).
17. S. Durgam, A. Starace, D. Li, R. Migliore i inni. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. „Schizophrenia Research”. 152 (2–3), s. 450–457, 2014. DOI: 10.1016/j.schres.2013.11.041. PMID: 24412468. 

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.