Pyrimethamine

Pyrimethamine

Dữ liệu lâm sàng
Phát âm	/ˌpɪrɪˈmɛθəmɪn/
Tên thương mại	Daraprim
AHFS/Drugs.com	Chuyên khảo
MedlinePlus	a601050
Danh mục cho thai kỳ	AU: B3 US: C (Rủi ro không bị loại trừ)
Dược đồ sử dụng	By mouth
Mã ATC	P01BD01 (WHO) QP51AX51 (combinations)
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	AU: S4 (Kê đơn) CA: ℞-only UK: POM (chỉ bán theo đơn) US: ℞-only
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	well-absorbed
Liên kết protein huyết tương	87%
Chuyển hóa dược phẩm	Gan
Chu kỳ bán rã sinh học	96 hours
Bài tiết	Thận
Các định danh
Tên IUPAC 5-(4-chlorophenyl)-6-ethyl- 2,4-pyrimidinediamine
Số đăng ký CAS	58-14-0
PubChem CID	4993
IUPHAR/BPS	4800
DrugBank	DB00205^Y
ChemSpider	4819^Y
Định danh thành phần duy nhất	Z3614QOX8W
KEGG	D00488^Y
ChEBI	CHEBI:8673^Y
ChEMBL	CHEMBL36^Y
Phối tử ngân hàng dữ liệu protein	CP6 (PDBe, RCSB PDB)
ECHA InfoCard	100.000.331
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C12H13ClN4
Khối lượng phân tử	248.71 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác
Điểm nóng chảy	233 đến 234 °C (451 đến 453 °F)
SMILES Clc2ccc(c1c(nc(nc1CC)N)N)cc2
Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C12H13ClN4/c1-2-9-10(11(14)17-12(15)16-9)7-3-5-8(13)6-4-7/h3-6H,2H2,1H3,(H4,14,15,16,17)^Y Key:WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N^Y
(kiểm chứng)

Pyrimethamine, được bán dưới tên thương mại Daraprim, là một loại thuốc được sử dụng với leucovorin để điều trị bệnh toxoplasmosis và cystoisosporiasis.^[1][2] Nó cũng được sử dụng với dapsone như là một lựa chọn thứ hai để ngăn ngừa viêm phổi do Pneumocystis jiroveci ở những người nhiễm HIV / AIDS.^[1] Nó trước đây được sử dụng cho bệnh sốt rét, nhưng không còn được khuyến cáo do kháng thuốc.^[1] Pyrimethamine được dùng bằng đường uống.^[1]

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm rối loạn tiêu hóa, phản ứng dị ứng nghiêm trọng và ức chế tủy xương.^[1] Nó không nên được sử dụng bởi những người bị thiếu folate dẫn đến thiếu máu.^[1] Có lo ngại rằng nó có thể làm tăng nguy cơ ung thư.^[1] Mặc dù đôi khi được sử dụng trong thai kỳ nhưng không rõ liệu pyrimethamine có an toàn cho em bé hay không.^[3] Pyrimethamine được phân loại là chất đối vận axit folic.^[1] Nó hoạt động bằng cách ức chế chuyển hóa axit folic và do đó tạo ra DNA.^[1]

Pyrimethamine được phát hiện vào năm 1952 và được đưa vào sử dụng y tế vào năm 1953.^[1][4] Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất cần có trong hệ thống y tế.^[5] Tại Hoa Kỳ vào năm 2015, nó không có sẵn như là một loại thuốc thông thường và giá đã tăng từ US $ 13,50 lên $ 750 một viên ($ 75.000 cho một đợt điều trị).^[2][6][7] Ở các khu vực khác trên thế giới, nó có sẵn dưới dạng thuốc generic và có giá chỉ từ 0,05 đến 0,10 đô la mỗi liều.^[8]

Sử dụng trong y tế

Pyrimethamine thường được dùng với một sulfonamid và axit folinic.^[9]

Nó được sử dụng để điều trị bệnh toxoplasmosis, Actinomycosis và isosporiasis, và để điều trị và phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis jirovecii. ^{[cần dẫn nguồn] [ <span title="This claim needs references to reliable sources. (September 2015)">cần dẫn nguồn</span> ]}

Nhiễm trùng huyết

Pyrimethamine cũng được sử dụng kết hợp với sulfadiazine để điều trị bệnh toxoplasmosis hoạt động. Hai loại thuốc liên kết các mục tiêu enzyme giống nhau như thuốc trimethoprim và sulfamethoxazole - dihydrofolate reductase và dihydropteroate synthase, tương ứng.

Pyrimethamine cũng đã được sử dụng trong một số thử nghiệm để điều trị viêm võng mạc.^[10]

Cân nhắc mang thai

Pyrimethamine được dán nhãn là thai kỳ loại C ở Hoa Kỳ.^[11] Cho đến nay, không có đủ bằng chứng về rủi ro của nó trong thai kỳ hoặc ảnh hưởng của nó đối với thai nhi là có sẵn.^[11][12]

Bệnh sốt rét

Nó chủ yếu hoạt động chống lại Plasmodium falciparum, nhưng cũng chống lại Plasmodium vivax.^[13] Do sự xuất hiện của các chủng P. falciparum kháng pyrimethamine, một mình pyrimethamine hiếm khi được sử dụng. Kết hợp với một loại thuốc sulfonamid có tác dụng kéo dài như sulfadiazine, nó đã được sử dụng rộng rãi, như ở Fansidar, mặc dù khả năng chống lại sự kết hợp này đang tăng lên.^[13]

Chống chỉ định

Pyrimethamine chống chỉ định ở những người bị thiếu máu do thiếu folate ^[9]

Tác dụng phụ

Khi dùng liều cao hơn, như trong điều trị bệnh toxoplasmosis, pyrimethamine có thể gây ra các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, viêm lưỡi, chán ăn và tiêu chảy.^[12][14] Một phát ban, có thể là dấu hiệu của phản ứng quá mẫn, cũng được nhìn thấy, đặc biệt là kết hợp với sulfonamid.^[12] Tác động hệ thống thần kinh trung ương bao gồm mất điều hòa, run và co giật.^[14] Tác dụng phụ về huyết học như giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và thiếu máu cũng có thể xảy ra.^[14]

Tương tác

Các chất chống đông máu khác như methotrexate và trimethoprim có thể làm tăng tác dụng chống nấm của pyrimethamine, dẫn đến thiếu hụt folate tiềm ẩn, thiếu máu và các chứng loạn dưỡng máu khác.^[9]

Cơ chế hoạt động

Pyrimethamine can thiệp vào việc tái tạo axit tetrahydrofolic từ dihydrofolate bằng cách ức chế cạnh tranh enzyme dihydrofolate reductase.^[15] Axit tetrahydrofolic rất cần thiết cho sự tổng hợp DNA và RNA ở nhiều loài, bao gồm cả động vật nguyên sinh.^[15] Nó cũng đã được tìm thấy để làm giảm biểu hiện của SOD1, một protein quan trọng liên quan đến bệnh xơ cứng teo cơ bên.^[16][17]

Các loại thuốc khác

Pyrimethamine thường được dùng với axit folinic và sulfadiazine.

• Sulfonamid (ví dụ sulfadiazine) ức chế dihydropteroate synthetase, một loại enzyme tham gia tổng hợp axit folic từ axit para-aminobenzoic. Do đó, sulfonamid hoạt động phối hợp với pyrimethamine bằng cách ngăn chặn một loại enzyme khác cần thiết cho quá trình tổng hợp axit folic.
• Axit folinic (leucovorin) là một dẫn xuất của axit folic được chuyển đổi thành tetrahydrofolate, dạng hoạt động chính của axit folic, in vivo, mà không phụ thuộc vào dihydrofolate reductase. Axit folinic làm giảm tác dụng phụ liên quan đến thiếu hụt folate ở bệnh nhân.

Cơ chế kháng thuốc

Kháng với pyrimethamine là phổ biến. Đột biến trong gen malarial cho dihydrofolate reductase có thể làm giảm hiệu quả của nó.^[18] Những đột biến này làm giảm mối quan hệ ràng buộc giữa pyrimethamine và reductase dihydrofolate qua mất liên kết hydro và tương tác steric.^[19]

Lịch sử

Sự tổng hợp pyrimethamine thường bắt đầu bằng p -chlorophenylacetonitrile, trải qua phản ứng ngưng tụ với este ethyl propionate; sản phẩm này sau đó phản ứng với diazomethane tạo thành ete enol, phản ứng với guanidine tự do trong phản ứng ngưng tụ thứ hai.

Nhà khoa học người Mỹ đoạt giải Nobel Gertrude Elion đã phát triển loại thuốc này tại Burroughs-Wellcome (hiện là một phần của GlaxoSmithKline) để chống lại bệnh sốt rét.^[20] Pyrimethamine đã có sẵn từ năm 1953.^[21] Năm 2010, GlaxoSmithKline đã bán bản quyền tiếp thị cho Daraprim cho CorePharma. Phòng thí nghiệm Impax đã tìm cách mua CorePharma vào năm 2014 và hoàn tất việc mua lại, bao gồm cả Daraprim, vào tháng 3 năm 2015.^[22] Vào tháng 8 năm 2015, các quyền đã được mua bởi Turing Enterprises.^[23] Turing sau đó được biết đến với một cuộc tranh cãi về giá cả khi tăng giá một loại thuốc ở thị trường Mỹ từ 13,50 đô la Mỹ lên 750 đô la Mỹ, tăng 5.500%.^[24]

Sẵn có và giá cả

Tại Hoa Kỳ, kể từ năm 2015, với việc Turing Dược mua lại quyền tiếp thị của Hoa Kỳ cho máy tính bảng Daraprim,^[25] Daraprim đã trở thành một mặt hàng dược phẩm đơn nguồn và đặc sản, và giá của Daraprim đã tăng lên.^[26] Chi phí của một khóa học hàng tháng cho một người trên 75   liều mg tăng lên khoảng 75.000 USD / tháng, tương đương 750 USD mỗi viên.^[27][28] Bệnh nhân ngoại trú không còn có thể lấy Daraprim từ nhà thuốc cộng đồng của họ, mà chỉ thông qua một nhà thuốc phân phối duy nhất, Nhà thuốc chuyên khoa Walgreen và các tổ chức không còn có thể đặt hàng từ nhà bán buôn chung của họ, mà phải thiết lập một tài khoản với chương trình Daraprim Direct.^[26][29] Các bài thuyết trình từ Retrophin, một công ty trước đây do Martin Shkreli, Giám đốc điều hành của Turing đứng đầu, từ đó Turing đã mua bản quyền của Daraprim, đề xuất rằng một hệ thống phân phối khép kín có thể ngăn chặn các đối thủ cạnh tranh mua thuốc hợp pháp cho các nghiên cứu tương đương sinh học cần được FDA chấp thuận thuốc generic.^[29]

Martin Shkreli, Giám đốc điều hành của Turing, đã bảo vệ việc tăng giá bằng cách nói: "Nếu có một công ty bán một chiếc Martin Martin với giá của một chiếc xe đạp, và chúng tôi mua công ty đó và chúng tôi yêu cầu tính giá Toyota, tôi không nghĩ rằng đó là một tội ác. " ^[30][31] Do hậu quả của phản ứng dữ dội, Shkreli đã thuê một công ty quan hệ công chúng khủng hoảng để giúp giải thích động thái của quỹ.^[32] Turing Dược phẩm đã thông báo vào ngày 24 tháng 11 năm 2015, "rằng nó sẽ không làm giảm giá niêm yết của loại thuốc đó", nhưng họ sẽ cung cấp các chương trình hỗ trợ bệnh nhân khác nhau.^[33] Tuy nhiên, nhà báo Andrew Pollack của New York Times lưu ý rằng các chương trình này "là tiêu chuẩn cho các công ty bán thuốc giá cực cao. Chúng cho phép bệnh nhân có được thuốc trong khi đẩy phần lớn chi phí cho các công ty bảo hiểm và người nộp thuế. " ^[33]

Việc tăng giá đã bị chỉ trích dữ dội bởi các nhóm bác sĩ như Hiệp hội Y học HIV và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ.^[34]

Vào năm 2016, một nhóm học sinh trung học từ Sydney Grammar được hỗ trợ bởi Matthew H. Todd từ Đại học Sydney đã chuẩn bị pyrimethamine như một minh họa rằng việc tổng hợp tương đối dễ dàng và việc tăng giá không thể thực hiện được. Đội của anh ấy sản xuất 3.7   g với giá 20 đô la Mỹ, có giá trị từ 35.000 đô la đến 110.000 đô la Mỹ tại Hoa Kỳ vào thời điểm đó.^[35] Shkreli nói rằng các cậu học sinh không cạnh tranh, có thể là do các nghiên cứu tương đương sinh học cần thiết đòi hỏi một mẫu thuốc hiện có do công ty cung cấp trực tiếp, và không chỉ đơn giản là mua từ nhà thuốc mà Turing có thể từ chối cung cấp.^[36][37] Tuy nhiên, công việc của các sinh viên đã được đăng trên tạp chí The Guardian ^[36] và Time,^[38] và trên ABC Australia,^[35] BBC,^[37] và CNN.^[39]

Tại Ấn Độ, hơn một chục công ty dược phẩm sản xuất và bán máy tính bảng pyrimethamine, và nhiều sự kết hợp của pyrimethamine chung có sẵn với giá từ 0,04 đô la đến 0,10 đô la Mỹ mỗi loại (3-7 rupee).^{[8][40][41][42]}

Ở Anh, loại thuốc tương tự có sẵn từ GSK với chi phí 20 đô la Mỹ (£ 13) cho 30 viên (khoảng 0,66 đô la mỗi viên).^[43]

Ở Úc, thuốc có sẵn ở hầu hết các hiệu thuốc với chi phí 9,35 đô la Mỹ (12,99 đô la Úc) cho 50 viên (khoảng 0,18 đô la Mỹ mỗi loại).^[44]

Ở Brazil, loại thuốc này có giá 0,07 đô la R một viên, tương đương khoảng 0,02 đô la Mỹ.^[45]

Tại Canada, loại thuốc này đã bị ngừng sử dụng vào năm 2013, nhưng các bệnh viện có thể sản xuất thuốc trong nhà khi cần thiết.^[46] Tính đến năm December 2015^{[cập nhật]}, Daraprim được nhập khẩu trực tiếp vào Canada từ GSK UK có sẵn từ một hiệu thuốc trực tuyến với giá 2,20 đô la Mỹ mỗi viên.^[47]

Tại Thụy Sĩ, loại thuốc này có giá US $ 9,45 (CHF9,05) cho 30 viên (khoảng 0,32 đô la Mỹ một miếng).^[48]

Vào ngày 22 tháng 10 năm 2015, Công ty Dược phẩm Imprimis tuyên bố họ đã tạo ra các công thức hỗn hợp và tùy biến của pyrimethamine và leucovorin trong viên nang để uống với giá bắt đầu từ 99,00 đô la cho một chai 100 đếm ở Hoa Kỳ.^[49] Thuốc hỗn hợp không cần sự chấp thuận của FDA tại Mỹ.

Nghiên cứu

Năm 2011, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng pyrimethamine có thể làm tăng hoạt động β-hexosaminidase, do đó có khả năng làm chậm sự tiến triển của bệnh Tay điều trị khởi phát muộn.^[50] Nó đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng như là một điều trị cho bệnh xơ cứng teo cơ bên.^[51]

Xem thêm

• Sulfadoxine / pyrimethamine

Tham khảo

1. ^ “Pyrimethamine”. The American Society of Health-System Pharmacists. Lưu trữ bản gốc ngày 2 tháng 12 năm 2016. Truy cập ngày 2 tháng 12 năm 2016.
2. ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. tr. 54. ISBN 9781284057560.
3. “Pyrimethamine (Daraprim) Use During Pregnancy”. www.drugs.com. Lưu trữ bản gốc ngày 3 tháng 12 năm 2016. Truy cập ngày 3 tháng 12 năm 2016.
4. Sylvie, Manguin; Pierre, Carnevale; Jean, Mouchet (2008). Biodiversity of Malaria in the world (bằng tiếng Anh). John Libbey Eurotext. tr. 6. ISBN 9782742009633.
5. “WHO Model List of Essential Medicines (19th List)” (PDF). World Health Organization. tháng 4 năm 2015. Lưu trữ (PDF) bản gốc ngày 13 tháng 12 năm 2016. Truy cập ngày 8 tháng 12 năm 2016.
6. Mullin, Emily. “Turing Pharma Says Daraprim Availability Will Be Unaffected By Shkreli Arrest”. Forbes. Lưu trữ bản gốc ngày 10 tháng 11 năm 2016. Truy cập ngày 10 tháng 11 năm 2016.
7. Alpern, JD; Song, J; Stauffer, WM (19 tháng 5 năm 2016). “Essential Medicines in the United States--Why Access Is Diminishing”. The New England Journal of Medicine. 374 (20): 1904–7. doi:10.1056/nejmp1601559. PMID 27192669.
8. ^ “High Drug Prices: Should We Blame Pharma Or The FDA?”. 29 tháng 9 năm 2015. Lưu trữ bản gốc ngày 30 tháng 9 năm 2015.
9. ^ Rossi, S biên tập (2013). Australian Medicines Handbook (ấn bản thứ 2013). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3.
10. Pradhan E, Bhandari S, Gilbert RE, Stanford M (2016). “Antibiotics versus no treatment for toxoplasma retinochoroiditis”. Cochrane Database Syst Rev. 5 (5): CD002218. doi:10.1002/14651858.CD002218.pub2. PMID 27198629.
11. ^ “Daraprim - FDA prescribing information, side effects and uses”. www.drugs.com. Lưu trữ bản gốc ngày 8 tháng 11 năm 2016. Truy cập ngày 7 tháng 11 năm 2016.
12. ^ “Pyrimethamine | FDA Label - Tablet | AIDSinfo”. AIDSinfo. Lưu trữ bản gốc ngày 18 tháng 1 năm 2017. Truy cập ngày 7 tháng 11 năm 2016.
13. ^ Brayfield, A biên tập (13 tháng 12 năm 2013). “Pyrimethamine”. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Truy cập ngày 12 tháng 4 năm 2014.
14. ^ “Daraprim Side Effects in Detail - Drugs.com”. www.drugs.com. Lưu trữ bản gốc ngày 8 tháng 11 năm 2016. Truy cập ngày 7 tháng 11 năm 2016.
15. ^ “PRODUCT INFORMATION DARAPRIM TABLETS”. TGA eBusiness Services. Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd. 5 tháng 12 năm 2011. tr. 1. Lưu trữ bản gốc ngày 5 tháng 10 năm 2016. Truy cập ngày 12 tháng 4 năm 2014.
16. Limpert, AS; Mattmann, ME; Cosford, ND (2013). “Recent progress in the discovery of small molecules for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS)” (PDF). Beilstein Journal of Organic Chemistry. 9: 717–32. doi:10.3762/bjoc.9.82. PMC 3678841. PMID 23766784. Lưu trữ (PDF) bản gốc ngày 13 tháng 4 năm 2014.
17. Lange, DJ; Andersen, PM; Remanan, R; Marklund, S; Benjamin, D (tháng 4 năm 2013). “Pyrimethamine decreases levels of SOD1 in leukocytes and cerebrospinal fluid of ALS patients: a phase I pilot study”. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration. 14 (3): 199–204. doi:10.3109/17482968.2012.724074. PMID 22985433.
18. Gatton M.L.; và đồng nghiệp (2004). “Evolution of resistance to sulfadoxine-pyrimethamine in Plasmodium falciparum”. Antimicrob Agents Chemother. 48 (6): 2116–23. doi:10.1128/AAC.48.6.2116-2123.2004. PMC 415611. PMID 15155209.
19. Sirichaiwat C, và đồng nghiệp (2004). “Target guided synthesis of 5-benzyl-2,4-diamonopyrimidines: their antimalarial activities and binding affinities to wild type and mutant dihydrofolate reductases from Plasmodium falciparum”. J Med Chem. 47 (2): 345–54. doi:10.1021/jm0303352. PMID 14711307.
20. Vasudevan, D.M.; Sreekumari, S.; Vaidyanathan, Kannan (2013). Textbook of Biochemistry for Medical Students. JP Medical Ltd. tr. 491. ISBN 9789350905302. OCLC 843532694. Lưu trữ bản gốc ngày 8 tháng 9 năm 2017. Truy cập ngày 15 tháng 1 năm 2016.
21. Ariana Eunjung Cha (22 tháng 9 năm 2015). “CEO who raised price of old pill more than $700 calls journalist a 'moron' for asking why”. The Washington Post. Lưu trữ bản gốc ngày 23 tháng 9 năm 2015.
22. Pollack, Andrew (20 tháng 9 năm 2015). “Drug Goes From $13.50 a Tablet to $750, Overnight”. New York Times. Lưu trữ bản gốc ngày 16 tháng 12 năm 2015. Truy cập ngày 17 tháng 12 năm 2015.
23. John LaMattina (21 tháng 9 năm 2015). “Here's A Way For Pharma To Prevent Outrageous Generic Price Increases -- And Help Its Reputation”. Forbes. Lưu trữ bản gốc ngày 23 tháng 9 năm 2015.
24. Kliff, Sarah (22 tháng 9 năm 2015). “Vox Explainers: A Drug Company Raised a Pill's Price 5,500 Percent Because, in America, It Can”. Vox (online). Lưu trữ bản gốc ngày 10 tháng 12 năm 2015. Truy cập ngày 9 tháng 12 năm 2015.
25. Turing Pharmaceuticals AG Turing Pharmaceuticals AG Acquires U.S. Marketing Rights to DARAPRIM® (pyrimethamine) 10 August 2015, PR Newswire Association LLC
26. ^ Monica V. Mahoney New Pyrimethamine Dispensing Program: What Pharmacists Should Know Lưu trữ 2015-09-06 tại Wayback Machine PharmacyTimes, July 17, 2015
27. ANDREW POLLACK (20 tháng 9 năm 2015). “Drug Goes From $13.50 a Tablet to $750, Overnight”. Lưu trữ bản gốc ngày 25 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 21 tháng 9 năm 2015.
28. “WATCH: Ex-hedge funder who hiked AIDS pill cost by 5,500 percent says drug 'still underpriced'”. RawStory.com. Lưu trữ bản gốc ngày 23 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 22 tháng 9 năm 2015.
29. ^ "The Most Unconscionable Drug Price Hike I Have Yet Seen" Lưu trữ 2016-06-07 tại Wayback Machine , by Derek Lowe, September 11, 2014, In the Pipeline.
30. Ramsey, Lydia (22 tháng 9 năm 2015). “A pharma CEO tried to defend his decision to jack up the price of a critical drug by 5,000% — and it backfired”. Business Insider. Lưu trữ bản gốc ngày 10 tháng 10 năm 2015.
31. Reuters (22 tháng 9 năm 2015). “Company hikes price of popular drug”. Reuters. Lưu trữ bản gốc ngày 2 tháng 10 năm 2015.
32. Tannahill, Jason (9 tháng 10 năm 2015). “PR Man Allan Ripp Representing The "Most Hated Man in America"”. EverythingPR. Lưu trữ bản gốc ngày 14 tháng 10 năm 2015.
33. ^ Pollack, Andrew (24 tháng 11 năm 2015). “Turing Refuses to Lower List Price of Toxoplasmosis Drug”. New York Times. Lưu trữ bản gốc ngày 8 tháng 9 năm 2017. Truy cập ngày 25 tháng 11 năm 2015.
34. “Archived copy” (PDF). Lưu trữ (PDF) bản gốc ngày 23 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 23 tháng 9 năm 2015.
35. ^ Hunjan, Raveen (30 tháng 11 năm 2016). “Daraprim drug's key ingredient recreated by high school students in Sydney for just $20”. ABC News. Truy cập ngày 23 tháng 4 năm 2019.
36. ^ Davey, Melissa (1 tháng 12 năm 2016). “Australian students recreate Martin Shkreli price-hike drug in school lab”. The Guardian. Lưu trữ bản gốc ngày 1 tháng 12 năm 2016. Truy cập ngày 1 tháng 12 năm 2016.
37. ^ Dunlop, Greg (1 tháng 12 năm 2016). “Australian boys recreate life-saving drug”. BBC News. Lưu trữ bản gốc ngày 1 tháng 12 năm 2016. Truy cập ngày 1 tháng 12 năm 2016.
38. Lui, Kevin (2 tháng 12 năm 2016). “Watch Martin Shkreli Respond to the School Kids Who Recreated His Drug for $2 a Dose”. Time. Truy cập ngày 23 tháng 4 năm 2019.
39. Roberts, Elizabeth (1 tháng 12 năm 2016). “'Pharma Bro' Martin Shkreli meets his match in a group of Australian schoolboys”. CNN. Truy cập ngày 23 tháng 4 năm 2019.
40. “MEDLINE INDIA - SULFADOXINE WITH PYRIMETHAMINE”. www.medlineindia.com. Lưu trữ bản gốc ngày 24 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 22 tháng 9 năm 2015.
41. “It is Cheaper for an American patient to fly out to India and buy a year's supply of the medication than buy a single Daraprim tablet in the US”. Lưu trữ bản gốc ngày 28 tháng 9 năm 2015.
42. “There is no reason why the United States cannot have as vigorous a market in generic pharmaceuticals as does India”. Lưu trữ bản gốc ngày 6 tháng 10 năm 2015.
43. “What's a fair price for a drug?”. BBC News. Lưu trữ bản gốc ngày 24 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 23 tháng 9 năm 2015.
44. “Chemist Warehouse”. www.chemistwarehouse.com.au. Lưu trữ bản gốc ngày 22 tháng 12 năm 2015. Truy cập ngày 12 tháng 12 năm 2015.
45. “Remédio que teve aumento de 5.000% nos EUA custa R$ 0,07 no Brasil (e não vai aumentar)”. brasilpost.com.br. Lưu trữ bản gốc ngày 25 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 23 tháng 9 năm 2015.
46. “Turing CEO to roll back 5,000% price hike for Daraprim pills”. Lưu trữ bản gốc ngày 25 tháng 9 năm 2015.
47. “Daraprim 25mg and/or Equivalents”. Bản gốc lưu trữ ngày 4 tháng 3 năm 2016. Truy cập ngày 18 tháng 12 năm 2015.
48. “Swiss Compendium information about Daraprim”. compendium.ch. Truy cập ngày 1 tháng 9 năm 2017.
49. “Imprimis Pharmaceuticals to Make Compounded and Customizable Formulation of Pyrimethamine and Leucovorin Available for Physicians to Prescribe for their Patients as an Alternative to Daraprim® - Oct 22, 2015”. http://irdirect.net. Lưu trữ bản gốc ngày 3 tháng 8 năm 2017. Truy cập ngày 2 tháng 8 năm 2017. Liên kết ngoài trong |website= (trợ giúp)
50. Osher, E; Fattal-Valevski, A; Sagie, L; Urshanski, N; Amir-Levi, Y; Katzburg, S; Peleg, L; Lerman-Sagie, T; Zimran, A (tháng 3 năm 2011). “Pyrimethamine increases β-hexosaminidase A activity in patients with Late Onset Tay Sachs”. Molecular Genetics and Metabolism. 102 (3): 356–63. doi:10.1016/j.ymgme.2010.11.163. PMID 21185210.
51. “Pyrimethamine ALS trial”. Lưu trữ bản gốc ngày 19 tháng 10 năm 2012.

Liên kết ngoài

• Daraprim – Chèn gói (tệp PDF)
• Fansidar – sulfadoxine và pyrimethamine
• Trang Pyrimethamine trên trang web minh bạch giá thuốc GoodRx.com
• Tổng hợp mở pyrimethamine tại Sốt rét nguồn mở của Alice Williamson Lưu trữ 2019-08-29 tại Wayback Machine và Vasiliki Theologia Chioti Lưu trữ 2020-08-14 tại Wayback Machine