Clométhiazole

Clométhiazole
Structure de la clométhiazole
Identification
Nom UICPA	95-(2-Chloroethyl)-4-methyl-1,3-thiazole
N^o CAS	533-45-9
N^o ECHA	100.007.788
N^o CE	208-565-7
Code ATC	N05CM
Propriétés chimiques
Formule	C6H8ClNS
Masse molaire[1]	161,652 ± 0,013 g/mol C 44,58 %, H 4,99 %, Cl 21,93 %, N 8,66 %, S 19,84 %,
Données pharmacocinétiques
Demi-vie d’élim.	3,6 ~ 5h
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	Hypnotique
Caractère psychotrope
Catégorie	Dépresseur du système nerveux central
Risque de dépendance	Élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Clométhiazole (également appelé Chlorméthiazole) est un sédatif et hypnotique développé à l'origine par Hoffmann-La Roche dans les années 1930^[2]. Le médicament est utilisé dans le traitement et la prévention des symptômes du sevrage alcoolique aigu et comme sédatif-hypnotique.

Il est structurellement lié à la thiamine (vitamine B₁), mais agit comme sédatif, hypnotique, relaxant musculaire et anticonvulsivant, ayant le même mécanisme d'action que les barbituriques traditionnels. Il est également rarement utilisé pour la gestion de l'agitation, de l’agitation, de l'insomnie à court terme et de la maladie de Parkinson chez les personnes âgées, lorsque toutes les autres options thérapeutiques ont échoué. Au Royaume-Uni, il est vendu sous la marque Heminevrin (AstraZeneca Pharmaceuticals). D'autres noms de marque incluent Nevrin en Roumanie, Distraneurin en Allemagne et Distraneurine en Espagne. Le médicament est commercialisé soit sous forme de base libre dans une solution huileuse contenant 192 mg sous forme de gélule ou sous forme de sirop d'édisylate de clométhiazole. En raison de sa toxicité élevée par rapport à des médicaments similaires, il n'est pas recommandé comme traitement de première intention pour quelque indication que ce soit et est particulièrement dangereux pour les patients présentant un risque élevé d'abus de drogues, comme ceux ayant des antécédents personnels ou familiaux d'addiction.

Pharmacologie

Le Clométhiazole agit comme modulateur allostérique positif au niveau du site barbiturique / picrotoxine du récepteur GABA _A. Il agit en renforçant l’action du neurotransmetteur GABA sur ce récepteur. Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau et produit des effets anxiolytiques, anticonvulsivants, sédatifs et hypnotiques. Le clométhiazole semble également avoir un autre mécanisme d'action médiant certains de ses effets hypothermiques et neuroprotecteurs^[3]. L'homologue de l'oxazole est également connu fournissant quelques informations QSAR.

Contrairement aux barbituriques, la Clométhiazole n'affecte pas les réponses électrophysiologiques aux acides aminés excitateurs et, de plus, il agit directement sur les canaux ioniques chlorure.^{[réf. nécessaire]}

a Clométhiazole est un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP2E1 qui ralentit le métabolisme de l’éthanol, d’où son utilisation dans le sevrage alcoolique. C'est également un inhibiteur du CYP2B6 et peut-être CYP2A6 et peut donc affecter la clairance plasmatique des substrats de ces enzymes.

Lorsque le clométhiazole est administré par voie intraveineuse en plus de la carbamazépine, sa clairance est augmentée de 30 %, ce qui entraîne une réduction proportionnelle de la concentration plasmatique. Par conséquent, en cas de co-administration avec la carbamazépine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 par voie intraveineuse, il est nécessaire d'augmenter la dose de clométhiazole.

Effets indésirables

Une utilisation prolongée et régulière du clométhiazole peut induire une tolérance ainsi qu'une dépendance physique. L'arrêt soudain du traitement peut provoquer des symptômes comparables à ceux observés lors d'un sevrage abrupt d'alcool ou de benzodiazépines^[4].

Surdosage

Le clométhiazole est particulièrement toxique et dangereux en cas de surdosage, pouvant entraîner des conséquences mortelles, un risque amplifié par la consommation d'alcool. En raison de sa létalité potentielle à fortes doses, son utilisation en dehors d’un cadre strictement contrôlé, tel qu’un hôpital, est déconseillée. D'autres alternatives beaucoup moins toxiques, comme le diazépam, sont disponibles. Le diazépam, un représentant de la classe des benzodiazépines, se distingue par une longue demi-vie (50 à 100 heures) et un faible risque de surdosage fatal, à condition qu’il ne soit pas associé à de l’alcool ou à certains autres médicaments^[5].

Étant donné que le clométhiazole agit au niveau du complexe barbiturique, l’antidote des benzodiazépines, le flumazénil, est inefficace pour contrer les effets d’un surdosage. Le traitement d’un surdosage repose donc sur l’assistance respiratoire à l’aide d’un appareil de ventilation mécanique, jusqu’à ce que le médicament ait été suffisamment métabolisé et/ou éliminé pour permettre au patient de respirer de manière autonome.

Le batteur Keith Moon du groupe de rock The Who est décédé d'une overdose de clométhiazole^[6].

Références

1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. ^,CH patent 200248, "Verfahren zur Darstellung von 4-Methyl-5-B-chloräthylthiazol", issued 1938-09-30, assigned to Hoffmann-La Roche 
3. « In vivo evidence against clomethiazole being neuroprotective against MDMA ('ecstasy')-induced degeneration of rat brain 5-HT nerve terminals by a free radical scavenging mechanism », Neuropharmacology, vol. 38, n^o 2,‎ février 1999, p. 307–314 (PMID 10218873, DOI 10.1016/S0028-3908(98)00174-9, S2CID 14772873)
4. « Physiological dependence on, and symptoms of withdrawal from, chlormethiazole », The British Journal of Psychiatry, vol. 128, n^o 4,‎ avril 1976, p. 375–8 (PMID 1260235, DOI 10.1192/bjp.128.4.375, S2CID 35647502)
5. « Comparison of the fatal toxicity index of zopiclone with benzodiazepines », Journal of Toxicology. Clinical Toxicology, vol. 41, n^o 7,‎ 2003, p. 975–80 (PMID 14705844, DOI 10.1081/CLT-120026520, S2CID 45870330)
6. « Keith Moon's Last Interview, 1978 », 20 mai 2013 (consulté le 11 octobre 2014) : « An autopsy showed that Moon had taken 32 tablets of clomethiazole. His doctor had told him not to exceed three per day. »

Articles connexes

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