Chloroquine và hydroxychloroquine trong đại dịch COVID-19

Infographic của Tổ chức Y tế Thế giới tuyên bố rằng hydroxychloroquine không ngăn ngừa bệnh tật hoặc giảm tử vong do COVID-19.

Chloroquine và hydroxychloroquine là thuốc chống sốt rét. Hai loại thuốc này cũng được sử dụng để chống lại một số bệnh tự miễn.^[1] Chloroquine cùng với hydroxychloroquine là phương pháp điều trị thử nghiệm thất bại ban đầu đối với bệnh COVID-19,^[2] không hiệu quả trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng.^{[3][4][5][6][7]}

Tính đến tháng 3 năm 2020, một số quốc gia ban đầu sử dụng chloroquine hoặc hydroxychloroquine để điều trị những người nhập viện với COVID-19 (tính đến tháng 3 năm 2020), mặc dù loại thuốc này không được chính thức phê duyệt thông qua các thử nghiệm lâm sàng.^[8][9] Từ tháng 4 đến tháng 6 năm 2020, hai loại thuốc này đã có giấy phép sử dụng khẩn cấp cho việc sử dụng chúng ở Hoa Kỳ,^[10] được sử dụng ngoài nhãn để điều trị bệnh.^[11] Vào ngày 24 tháng 4 năm 2020, do nguy cơ mắc phải "các vấn đề nghiêm trọng về nhịp tim", FDA đã đưa ra cảnh báo đối với việc sử dụng thuốc đối với COVID-19 "bên ngoài cơ sở bệnh viện hoặc thử nghiệm lâm sàng".^[12]

Trong đề án thử nghiệm Solidarity (Solidarity Trial) và thử nghiệm RECOVERY (Đánh giá ngẫu nhiên về liệu pháp COVID-19) ở Vương quốc Anh, việc sử dụng thuốc chloroquine hoặc hydroxychloroquine để điều trị nhiễm COVID-19 được chứng minh là không có lợi cho bệnh nhân nhập viện mắc bệnh COVID-19 nặng.^[13][14] Vào ngày 15 tháng 6, FDA đã thu hồi giấy phép sử dụng khẩn cấp, tuyên bố rằng "không còn hợp lý để tin rằng thuốc có hiệu quả chống lại COVID-19" hoặc lợi ích của thuốc không khắc phục được "những rủi ro tiềm ẩn và đã biết của thuốc".^[15][16][17] Mùa thu năm 2020, Viện Y tế Quốc gia (NIH) ban hành hướng dẫn điều trị khuyến cáo không sử dụng hydroxychloroquine cho COVID-19 ngoại trừ điều trị với tư cách là một phần của thử nghiệm lâm sàng.^[1]

Năm 2021, điều trị bằng hydroxychloroquine là một phần của phương pháp điều trị được khuyến nghị cho các trường hợp nhẹ ở Ấn Độ.^[18]

Bối cảnh

Công thức cấu tạo của chloroquine.

Công thức cấu tạo của hydroxychloroquine.

Chloroquine là thuốc chống sốt rét cũng có thể được sử dụng để chống lại một số bệnh tự miễn. Hydroxychloroquine phổ biến hơn chloroquine ở Hoa Kỳ.^[8] Hydroxychloroquine được sử dụng làm thuốc dự phòng ở Ấn Độ.^[19][20]

Hydroxychloroquine và chloroquine có nhiều tác dụng phụ, có thể nghiêm trọng, chẳng hạn như bệnh võng mạc, hạ đường huyết hoặc rối loạn nhịp tim và bệnh cơ tim đe dọa tính mạng.^[21] Cả hai loại thuốc đều có nhiều tương tác thuốc với thuốc kê đơn, ảnh hưởng đến liều điều trị và diễn tiến bệnh.^[21][22] Một số người có phản ứng dị ứng với những loại thuốc này.^[21][22] NIH khuyến cáo không nên sử dụng kết hợp hydroxychloroquine và azithromycin vì làm tăng nguy cơ đột tử do tim.^[23]

Vào tháng 10 năm 2021, một mạng lưới lớn các công ty bán hydroxychloroquine và ivermectin được tiết lộ ở Mỹ, nhắm mục tiêu chủ yếu vào các nhóm cánh hữu và do dự về vắc-xin thông qua mạng xã hội và các video âm mưu của các nhà hoạt động chống vắc-xin như Simone Gold. Mạng lưới gồm 72.000 khách hàng đã trả tổng công 15 triệu đô la để được tư vấn và mua thuốc.^[24]

Mốc thời gian

Chloroquine ban đầu được khuyến cáo bởi các cơ quan y tế Ấn Độ, Trung Quốc, Hàn Quốc và Ý để điều trị COVID-19,^[25] mặc dù các cơ quan này và CDC Hoa Kỳ đã lưu ý chống chỉ định đối với những người bị bệnh tim hoặc tiểu đường.^[8][26] Tháng 2 năm 2020, cả hai loại thuốc đã được chứng minh là có hiệu quả làm giảm bệnh tật do COVID-19, nhưng một nghiên cứu sâu hơn kết luận rằng hydroxychloroquine mạnh hơn chloroquine và có tính an toàn, dễ dung nạp hơn.^[27][28]

Ngày 18 tháng 3 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) thông báo rằng chloroquine và hydroxychloroquine sẽ nằm trong số bốn loại thuốc được nghiên cứu như một phần của thử nghiệm lâm sàng Solidarity đa quốc gia.^[29]

Ngày 19 tháng 3 năm 2020, Tổng thống Hoa Kỳ Donald Trump khuyến khích việc sử dụng chloroquine và hydroxychloroquine trong một cuộc họp báo quốc gia. Việc này dẫn đến sự gia tăng lớn nhu cầu công khai đối với thuốc ở Hoa Kỳ.^[30] Bắt đầu từ tháng 3 năm 2020, Trump bắt đầu quảng cáo hydroxychloroquine để ngăn ngừa hoặc điều trị COVID-19, trích dẫn một số lượng nhỏ các báo cáo giai thoại.^[31] Vào tháng 6, Trump tuyên bố rằng ông đang dùng thuốc như một biện pháp phòng ngừa,^[16] kích thích nhu cầu chưa từng có trên toàn thế giới và gây ra tình trạng thiếu hydroxychloroquine cho mục đích ngăn ngừa bệnh sốt rét.^[31]

Chính trị gia New York, ông Andrew Cuomo thông báo rằng các cuộc thử nghiệm chloroquine và hydroxychloroquine của bang New York sẽ bắt đầu vào ngày 24 tháng 3.^[32] Vào ngày 28 tháng 3, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cho phép sử dụng hydroxychloroquine sulfat và chloroquine phosphat theo Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA), sau đó bị thu hồi do nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ trên tim.^[2][33] Thuốc được EUA cho phép dùng như một phương pháp điều trị thử nghiệm để sử dụng cấp cứu cho bệnh nhân nhập viện.^[2][33][34]

Cuối tháng 3 năm 2020, một người đàn ông Arizona qua đời vì ngừng tim và vợ bệnh nhân phải nhập viện sau khi hai vợ chồng uống một loại chloroquine được sử dụng làm thuốc điều trị ký sinh trùng cho cá cảnh. Cặp vợ chồng đã tin tưởng không chính xác rằng phương pháp điều trị ký sinh trùng sẽ có tác dụng tương tự như dạng thuốc của chloroquine. Người vợ còn sống nói rằng hai vợ chồng đã tự ý sử dụng thuốc sau khi nghe bài phát biểu của Tổng thống Donald Trump rằng chloroquine là một phương pháp điều trị hiệu quả chống lại COVID-19.^[35][36]

Bắt đầu từ tháng 3 năm 2020, thượng nghị sĩ bang New Jersey Joe Pennacchio bắt đầu công khai kêu gọi sử dụng hydroxychloroquine để chống lại sự lây lan của COVID-19 dựa trên một nghiên cứu của Pháp cho thấy sự giảm "sự lây lan của virus".^[37] Ông đã nhận được sự hỗ trợ từ hơn 60 bác sĩ và các nhóm vận động trên khắp Hoa Kỳ, gồm Sheila Page và Marilyn Singleton từ Hiệp hội Bác sĩ và phẫu thuật viên Hoa Kỳ, Niran Al-Agba từ Hội bác sĩ bảo vệ bệnh nhân (Physicians for Patient Protection) và Frank Alario từ Đại học Bác sĩ Hoa Kỳ.^[37]

Ngày 28 tháng 3 năm 2020, FDA cho phép sử dụng hydroxychloroquine và chloroquine theo giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA).^[2] Phương pháp điều trị thử nghiệm đầu tiên chỉ được phép sử dụng cấp cứu cho những người nhập viện.^[34]

Ngày 1 tháng 4 năm 2020, Cơ quan Thuốc Châu Âu (EMA) đã ban hành hướng dẫn rằng chloroquine và hydroxychloroquine chỉ được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc các chương trình sử dụng khẩn cấp.^[38]

Ngày 9 tháng 4 năm 2020, Viện Y tế Quốc gia bắt đầu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên để đánh giá liệu hydroxychloroquine có an toàn và hiệu quả để điều trị COVID-19 hay không.^[39][40] Một nghiên cứu của Cơ quan Quản lý Y tế Cựu chiến binh công bố kết quả vào ngày 21 tháng 4 cho thấy những bệnh nhân nhập viện COVID-19 được điều trị bằng hydroxychloroquine có nhiều khả năng tử vong hơn những người không được điều trị bằng thuốc, sau khi điều chỉnh các đặc điểm lâm sàng.^{[41][42] [Cần cập nhật]}

Ngày 24 tháng 4 năm 2020, FDA cảnh báo không sử dụng thuốc bên ngoài bệnh viện hoặc thử nghiệm lâm sàng sau khi xem xét các trường hợp báo cáo về tác dụng phụ bao gồm nhịp nhanh thất, rung thất và trong một số trường hợp tử vong.^[12] Theo Hướng dẫn ABX của Johns Hopkins về COVID-19, "Hydroxychloroquine có thể gây Hội chứng QT kéo dài và nên thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân COVID-19 bị bệnh nặng có thể bị rối loạn chức năng tim hoặc nếu kết hợp với các thuốc khác gây kéo dài QT".^[43] Thận trọng cũng được khuyến cáo khi kết hợp chloroquine và hydroxychloroquine với các phương pháp điều trị có thể ức chế enzym CYP3A4 (mà các thuốc này được chuyển hóa). Do đó, sự kết hợp có thể gián tiếp dẫn đến nồng độ chloroquine và hydroxychloroquine trong huyết tương cao hơn, và do đó làm tăng nguy cơ kéo dài QT đáng kể. Các chất ức chế CYP3A4 gồm azithromycin, ritonavir và lopinavir.^[44]

Ngày 27 tháng 4 năm 2020, Hiệp hội các bác sĩ và phẫu thuật viên Hoa Kỳ viết một lá thư có chữ ký của Jane Orient và Michael Robb gửi đến thống đốc bang Arizona Doug Ducey yêu cầu hủy bỏ lệnh hành pháp của ông về việc cấm sử dụng hydrochloroquine như một phương pháp điều trị COVID-19.^[45] Lệnh hành pháp được ký vào ngày 2 tháng 4 năm 2020.^[46]

Ngày 5 tháng 6 năm 2020, việc sử dụng hydroxychloroquine trong Thử nghiệm RECOVERY ở Vương quốc Anh bị dừng lại khi phân tích tạm thời về 1.542 phương pháp điều trị cho thấy thuốc không mang lại lợi ích về tỷ lệ tử vong cho những người nhập viện vì nhiễm COVID-19 nặng trong 28 ngày theo dõi.^[14]

Ngày 15 tháng 6 năm 2020, FDA thu hồi giấy phép sử dụng khẩn cấp cho hydroxychloroquine và chloroquine, tuyên bố rằng mặc dù việc đánh giá cả hai loại thuốc này trong quá trình thử nghiệm lâm sàng vẫn tiếp tục. Dựa trên thông tin mới và thông tin khác được thảo luận, FDA đi kết kết luận: "... không còn hợp lý để tin rằng các công thức cho hydroxychloroquine (HCQ) và chloroquine (CQ) dạng thuốc uống có hiệu quả trong việc điều trị COVID-19, cũng như không hợp lý để tin rằng những lợi ích đã biết và lợi ích tiềm năng của những loại thuốc này lớn hơn những rủi ro đã biết và tiềm ẩn của thuốc gây ra cho người bệnh".^{[15][17][47][48]}

Ngày 23 tháng 7 năm 2020, kết quả được công bố từ một thử nghiệm đa địa danh, ngẫu nhiên, không mù, ba nhóm, có đối chứng với 667 người tham gia ở Brasil cho thấy: không thấy có lợi ích gì khi sử dụng hydroxychloroquine, (dùng đơn thuốc hoặc phối hợp với azithromycin) để điều trị COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình.^[49] Tháng 7, Tổng thống Mỹ Donald Trump một lần nữa thúc đẩy việc sử dụng loại thuốc này. Hành động này mâu thuẫn với nhiều quan chức y tế công cộng, bao gồm cả Giám đốc Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia, Tiến sĩ Anthony Fauci.^[50]

Tháng 11 năm 2020, một thử nghiệm lâm sàng của Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ đánh giá tính an toàn và hiệu quả của hydroxychloroquine để điều trị COVID-19 ở người lớn chính thức kết luận rằng thuốc không mang lại lợi ích lâm sàng cho việc điều trị COVID-19 và được khuyến cáo không nên sử dụng.^[1][51][52]

Một đánh giá của tổ chức Cochrane từ tháng 2 năm 2021 đưa ra kết luận rằng hydroxychloroquine có ít hoặc không có tác động nào lên nguy cơ tử vong. Bên cạnh đó, tác dụng phụ tăng gấp ba lần so với giả dược. Các tác giả đã đi đến kết luận rằng không nên tiến hành thêm thử nghiệm hydroxychloroquine hoặc chloroquine để điều trị COVID-19.^[53]

Vào ngày 26 tháng 4 năm 2021, trong quy trình quản lý lâm sàng được sửa đổi đối với COVID-19, Bộ Y tế và Phúc lợi Gia đình Ấn Độ cho phép sử dụng hydroxycholoquine cho bệnh nhân trong giai đoạn đầu của bệnh.^[18]

Kết hợp với kẽm và một loại kháng sinh khác

Do kẽm có đặc tính của một cofactor trong phản ứng miễn dịch để tạo ra các kháng thể trong quá trình nhiễm virus,^[54] từ tháng 5 năm 2020, kẽm được đưa vào trong các loại "cocktail" đa tác nhân để theo dõi khả năng điều trị những người nhập viện vì nhiễm COVID-19.^[55] Một loại "cocktail" gồm hydroxychloroquine kết hợp với kẽm hàm lượng cao (dưới dạng sulfat, 220 mg (50 mg Zn nguyên tố) mỗi ngày trong năm ngày, liều kẽm cao hơn ~ 4 lần so với tham chiếu mức tiêu thụ hàng ngày)^[54] và một loại kháng sinh đã được phê duyệt (azithromycin hoặc doxycycline – bắt đầu vào tháng 5 trong một thử nghiệm giai đoạn IV tại Bang New York).^[56] Tuy nhiên, khuyến cáo thận trọng khi kết hợp chloroquine hoặc hydroxychloroquine với các chất ức chế CYP3A4, chẳng hạn như azithromycin,^[44] một sự kết hợp điều trị không có hiệu quả để ngăn ngừa tử vong ở những người nhập viện với COVID-19.^[57] Có bằng chứng sơ bộ cho thấy việc kết hợp hydroxychloroquine và azithromycin để điều trị những người không nhập viện ("bệnh nhân ngoại trú") bị nhiễm COVID-19 với nhiều bệnh đồng mắc lcó hiệu quả, nhưng vẫn đang được nghiên cứu sơ bộ.^[58]

Thiếu kẽm làm giảm khả năng miễn dịch chống lại các tác nhân gây bệnh, thường gặp ở người cao tuổi và có thể là một yếu tố nhạy cảm trong các bệnh nhiễm virus.^[54] Cơ chế dùng kẽm trong điều trị cocktail để phục hồi sau COVID-19 nặng hoặc bất kỳ bệnh nhiễm virus nào đó khác, lợi ích tiềm năng của kẽm mang lại vẫn chưa được biết rõ.^[54][55]

Dự phòng

Thuốc được sử dụng để điều trị các bệnh truyền nhiễm cũng có thể được xem xét sử dụng để điều trị dự phòng sau phơi nhiễm. Ngày 22 tháng 5, tuần san y khoa tổng quan The Lancet công bố phản hồi trước những lời chỉ trích về quyết định của chính phủ Ấn Độ cho phép hóa trị dự phòng bằng hydroxychloroquine cho một số người có nguy cơ cao có thể đã tiếp xúc với COVID. Các nhà nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng hydroxychloquine dự phòng lưu ý rằng kết quả từ các thử nghiệm trên người cho thấy hydroxychloroquine có thể làm giảm thời gian phát tán của cả virus và các triệu chứng nếu thuốc được sử dụng sớm.^[59]

Vào ngày 3 tháng 6, kết quả đã được công bố từ một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trên 821 người tham gia cho thấy hydroxychloroquine không ngăn ngừa bệnh COVID-19 có triệu chứng khi được sử dụng để điều trị dự phòng sau phơi nhiễm.^[60][61][62]

Các nhà nghiên cứu Anh đang nghiên cứu xem loại thuốc này có hiệu quả khi dùng để phòng bệnh hay không. 10.000 nhân viên của Dịch vụ Y tế Quốc gia (NHS), cùng với 30.000 tình nguyện viên khác từ châu Á, Nam Mỹ, châu Phi và các khu vực khác của châu Âu đang tham gia vào nghiên cứu toàn cầu. Dự kiến sẽ có kết quả vào năm 2021.^{[63][64] [Cần cập nhật]}

Thử nghiệm của WHO

Do lo ngại về an toàn và bằng chứng về rối loạn nhịp tim dẫn đến tỷ lệ tử vong cao hơn, WHO quyết định cho dừng nhóm nghiên cứu hydroxychloroquine trong thử nghiệm Solidarity đa quốc gia vào tháng 5 năm 2020.^[65][66][67] WHO đã thu nhận 3.500 bệnh nhân từ 17 quốc gia trong thử nghiệm Solidarity.^[65] Công ty Surgisphere có trụ sở tại Chicago nghi ngờ đã có lỗi trong tập dữ liệu cơ bản của nghiên cứu.^[68][69][70] Các tác giả của nghiên cứu đã sửa chữa các sai sót trong dữ liệu sau đó nhưng ban đầu vẫn kiên quyết giữ kết luận của họ.^[68] Sau đó, ba trong số các tác giả nghiên cứu đã đưa ra đề nghị rút báo cáo (retraction) mà The Lancet xuất bản vào ngày 4 tháng 6 năm 2020.^[71] Ba tác giả tuyên bố rằng lý do của họ đằng sau việc rút lại báo cáo là bởi vì Surgisphere thất bại trong việc hợp tác làm một đánh giá độc lập về dữ liệu được sử dụng cho nghiên cứu bằng cách không cho phép bất kỳ đánh giá nào như vậy diễn ra.^[72][73]

WHO quyết định tiếp tục thử nghiệm vào ngày 3 tháng 6, sau khi xem xét các mối quan tâm về an toàn đã được nêu ra. Phát biểu tại một cuộc họp báo, Tổng giám đốc WHO, Tedros Adhanom Ghebreyesus tuyên bố rằng hội đồng đã xem xét dữ liệu tử vong hiện có và không tìm thấy lý do gì để sửa đổi cuộc thử nghiệm.^[74][75]

Vào ngày 4 tháng 7, WHO ngừng thử nghiệm hydroxychloroquine dựa trên bằng chứng được trình bày tại Hội nghị thượng đỉnh WHO tháng 7 về nghiên cứu và đổi mới COVID-19. WHO tuyên bố rằng "Các kết quả thử nghiệm tạm thời này cho thấy hydroxychloroquine và lopinavir/ritonavir tạo ra ít hoặc không làm giảm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân COVID-19 nhập viện khi so sánh với tiêu chuẩn chăm sóc."^[76]

Xem thêm

• Nghiên cứu tái sử dụng thuốc COVID-19
• Didier Raoult

Tham khảo

1. ^ “Chloroquine or Hydroxychloroquine”. COVID-19 Treatment Guidelines (bằng tiếng Anh). National Institutes of Health. Bản gốc lưu trữ ngày 28 tháng 8 năm 2020. Truy cập ngày 14 tháng 2 năm 2021.
2. ^ “Coronavirus (COVID-19) Update: Daily Roundup March 30, 2020”. FDA. 30 tháng 3 năm 2020.
3. Smit M, Marinosci A, Agoritsas T, Calmy A (tháng 4 năm 2021). “Prophylaxis for COVID-19: a systematic review”. Clinical Microbiology and Infection (Systematic review). 27 (4): 532–537. doi:10.1016/j.cmi.2021.01.013. PMC 7813508. PMID 33476807.
4. Meyerowitz EA, Vannier AG, Friesen MG, Schoenfeld S, Gelfand JA, Callahan MV, và đồng nghiệp (tháng 5 năm 2020). “Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19”. FASEB Journal. 34 (5): 6027–6037. doi:10.1096/fj.202000919. PMC 7267640. PMID 32350928.
5. Juurlink DN (tháng 4 năm 2020). “Safety considerations with chloroquine, hydroxychloroquine and azithromycin in the management of SARS-CoV-2 infection”. CMAJ. 192 (17): E450–E453. doi:10.1503/cmaj.200528. PMC 7207200. PMID 32269021.
6. “Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 4/3/2020”. American Society of Health-System Pharmacists. Bản gốc lưu trữ ngày 14 tháng 4 năm 2021. Truy cập ngày 7 tháng 4 năm 2020.
7. Yazdany J, Kim AH (tháng 6 năm 2020). “Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know”. Annals of Internal Medicine. 172 (11): 754–755. doi:10.7326/M20-1334. PMC 7138336. PMID 32232419.
8. ^ “Information for clinicians on therapeutic options for COVID-19 patients”. US Centers for Disease Control and Prevention. 21 tháng 3 năm 2020. Truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2020.
9. “Request for Emergency Use Authorization For Use of Chloroquine Phosphate or Hydroxychloroquine Sulfate Supplied From the Strategic National Stockpile for Treatment of 2019 Coronavirus Disease” (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28 tháng 3 năm 2020. Truy cập ngày 30 tháng 3 năm 2020.
10. “Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”. Centers for Disease Control and Prevention. 11 tháng 2 năm 2020. Truy cập ngày 9 tháng 4 năm 2020.
11. Kalil AC (tháng 5 năm 2020). “Treating COVID-19-Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and Randomized Clinical Trials During Pandemics”. JAMA. 323 (19): 1897–1898. doi:10.1001/jama.2020.4742. PMID 32208486.
12. ^ “FDA cautions against use of hydroxychloroquine or chloroquine for COVID-19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart rhythm problems”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 tháng 4 năm 2020.
13. “Hydroxychloroquine halted in WHO-sponsored COVID-19 trials”. Bloomberg. 17 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 17 tháng 6 năm 2020.
14. ^ “No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19”. Recovery Trial, Nuffield Department of Population Health, University of Oxford, UK. 5 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 7 tháng 6 năm 2020.
15. ^ “Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine” (Thông cáo báo chí). 15 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 15 tháng 6 năm 2020.
16. ^ Berkeley Lovelace Jr (15 tháng 6 năm 2020). “FDA revokes emergency use of hydroxychloroquine”. CNBC.
17. ^ “Frequently Asked Questions on the Revocation of the Emergency Use Authorization for Hydroxychloroquine Sulfate and Chloroquine Phosphate” (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 15 tháng 6 năm 2020.
18. ^ “Clinical Management Protocol for Covid-19 (in Adults)” (PDF). Ministry of Health and Family Welfare (bằng tiếng Anh). 24 tháng 5 năm 2021. “Health ministry issues revised clinical management protocols for Covid-19 amid spurt in cases”. Times of India. Press Trust of India. 13 tháng 6 năm 2021. Truy cập ngày 10 tháng 7 năm 2021.
19. “Revised advisory on the use of Hydroxychloroquine(HCQ) as prophylaxis for SARS-CoV-2 infection(in supersession of previous advisory dated 23rd March, 2020)” (PDF). icmr.gov.in. Indian Council of Medical Research. 22 tháng 5 năm 2020. Lưu trữ (PDF) bản gốc ngày 23 tháng 5 năm 2020. Truy cập ngày 3 tháng 7 năm 2020.
20. “Coronavirus and hydroxychloroquine: What do we know?”. bbc.com. BBC. 1 tháng 7 năm 2020. Lưu trữ bản gốc ngày 3 tháng 7 năm 2020. Truy cập ngày 3 tháng 7 năm 2020.
21. ^ “Hydroxychloroquine sulfate”. Drugs.com. 31 tháng 3 năm 2020. Truy cập ngày 5 tháng 4 năm 2020.
22. ^ “Chloroquine phosphate”. Drugs.com. 31 tháng 3 năm 2020. Truy cập ngày 5 tháng 4 năm 2020.
23. “NIH Panel Recommends Against Drug Combination Promoted By Trump For COVID-19”. NPR. 21 tháng 4 năm 2020.
24. Lee, Micah (28 tháng 9 năm 2021). “Network of Right-Wing Health Care Providers Is Making Millions Off Hydroxychloroquine and Ivermectin, Hacked Data Reveals”. The Intercept (bằng tiếng Anh). Truy cập ngày 7 tháng 10 năm 2021.
25. “Physicians work out treatment guidelines for coronavirus”. Korea Biomedical Review. 13 tháng 2 năm 2020. Truy cập ngày 18 tháng 3 năm 2020.
26. “Plaquenil (hydroxychloroquine sulfate) dose, indications, adverse effects, interactions... from PDR.net”. Physicians' Desk Reference. Truy cập ngày 19 tháng 3 năm 2020.
27. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S (tháng 6 năm 2020). “A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19”. Journal of Critical Care. 57: 279–283. doi:10.1016/j.jcrc.2020.03.005. PMC 7270792. PMID 32173110.
28. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, và đồng nghiệp (tháng 7 năm 2020). “In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)”. Clinical Infectious Diseases. 71 (15): 732–739. doi:10.1093/cid/ciaa237. PMC 7108130. PMID 32150618.
29. “What are the prospects for a COVID-19 treatment?”. The Guardian. 19 tháng 3 năm 2020.
30. Liu M, Caputi TL, Dredze M, Kesselheim AS, Ayers JW (tháng 8 năm 2020). “Internet Searches for Unproven COVID-19 Therapies in the United States”. JAMA Internal Medicine. 180 (8): 1116–1118. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1764. PMC 7191468. PMID 32347895.
31. ^ Piller C (26 tháng 3 năm 2020). “'This is insane!' Many scientists lament Trump's embrace of risky malaria drugs for coronavirus”. Science. doi:10.1126/science.abb9021. Truy cập ngày 4 tháng 8 năm 2020.
32. “NY COVID-19 cases surge; Javits Center to house temporary hospitals”. Fox 5. 23 tháng 3 năm 2020.
33. ^ “Chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate for treatment of COVID-19 Emergency Use Authorization” (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28 tháng 3 năm 2020. Truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2020.  Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
34. ^ “Fact Sheet for Patients and Parent/Caregivers Emergency Use Authorization (EUA) of Chloroquine Phosphate for Treatment of COVID-19 in Certain Hospitalized Patients” (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA).
35. “Man dies after taking chloroquine in an attempt to prevent coronavirus”. NBC News. NBCUniversal Media, LLC. 23 tháng 3 năm 2020. Truy cập ngày 15 tháng 4 năm 2021.
36. “Fearing coronavirus, Arizona man dies after taking a form of chloroquine used to treat aquariums”. CNN. WarnerMedia, LLC. 25 tháng 3 năm 2020. Truy cập ngày 15 tháng 4 năm 2021.
37. ^ “Doctors Join Pennacchio's Call to Use Hydroxychloroquine to Combat Spread of COVID-19”. SenateNJ.com. 23 tháng 3 năm 2020. Bản gốc lưu trữ ngày 25 tháng 6 năm 2021. Truy cập ngày 25 tháng 6 năm 2021.
38. “COVID-19: chloroquine and hydroxychloroquine only to be used in clinical trials or emergency use programmes”. European Medicines Agency (EMA). 1 tháng 4 năm 2020. Truy cập ngày 2 tháng 4 năm 2020.
39. “As CDC drops guidance on chloroquine as COVID-19 therapy, doctors ask for research”. Miami Herald. 9 tháng 4 năm 2020.
40. “Outcomes Related to COVID-19 Treated With Hydroxychloroquine Among In-patients With Symptomatic Disease (ORCHID)”. ClinicalTrials.gov. Truy cập ngày 10 tháng 9 năm 2020.
41. “Anti-malarial drug Trump touted is linked to higher rates of death in VA coronavirus patients, study says”. The Washington Post. Truy cập ngày 22 tháng 4 năm 2020.
42. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T, Hardin JW, Sutton SS, Ambati J (tháng 4 năm 2020). “Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19”. doi:10.1101/2020.04.16.20065920. PMC 7276049. PMID 32511622. Tóm lược dễ hiểu.
43. see under Treatment section of Coronavirus COVID‑19 (SARS-CoV-2); Johns Hopkins ABX Guide (Retrieved 18 April 2020)
44. ^ Wu CI, Postema PG, Arbelo E, Behr ER, Bezzina CR, Napolitano C, và đồng nghiệp (tháng 9 năm 2020). “SARS-CoV-2, COVID-19, and inherited arrhythmia syndromes”. Heart Rhythm. 17 (9): 1456–1462. doi:10.1016/j.hrthm.2020.03.024. PMC 7156157. PMID 32244059.
45. “AAPS Letter Asking Gov. Ducey to Rescind Executive Order concerning hydroxychloroquine in COVID-19”. AAPS | Association of American Physicians and Surgeons (bằng tiếng Anh). 27 tháng 4 năm 2020. Truy cập ngày 25 tháng 6 năm 2021.
46. Howard Fischer Capitol Media Services. “Gov. Ducey limits availability of malaria drugs to prevent shortages”. Arizona Daily Star (bằng tiếng Anh). Truy cập ngày 25 tháng 6 năm 2021.
47. “EUA Archive”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 15 tháng 6 năm 2020. On June 15, 2020, based on FDA's continued review of the scientific evidence available for hydroxychloroquine sulfate (HCQ) and chloroquine phosphate (CQ) to treat COVID-19, FDA has determined that the statutory criteria for EUA as outlined in Section 564(c)(2) of the Food, Drug, and Cosmetic Act are no longer met. Specifically, FDA has determined that CQ and HCQ are unlikely to be effective in treating COVID-19 for the authorized uses in the EUA. Additionally, in light of ongoing serious cardiac adverse events and other serious side effects, the known and potential benefits of CQ and HCQ no longer outweigh the known and potential risks for the authorized use. This warrants revocation of the EUA for HCQ and CQ for the treatment of COVID-19. Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
48. “HCQ and CQ revocation letter” (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 15 tháng 6 năm 2020.  Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
49. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LC, Veiga VC, Avezum A, và đồng nghiệp (tháng 11 năm 2020). “Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19”. The New England Journal of Medicine. 383 (21): 2041–2052. doi:10.1056/nejmoa2019014. PMC 7397242. PMID 32706953.
50. “Coronavirus: Hydroxychloroquine ineffective says Fauci”. BBC. 29 tháng 7 năm 2020. Truy cập ngày 30 tháng 7 năm 2020.
51. “Hydroxychloroquine does not benefit adults hospitalized with COVID-19” (Thông cáo báo chí). 9 tháng 11 năm 2020. Truy cập ngày 9 tháng 11 năm 2020.  Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
52. Self WH, Semler MW, Leither LM, Casey JD, Angus DC, Brower RG, và đồng nghiệp (tháng 12 năm 2020). “Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days in Hospitalized Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial”. JAMA. 324 (21): 2165–2176. doi:10.1001/jama.2020.22240. PMC 7653542. PMID 33165621.
53. Singh, Bhagteshwar; Ryan, Hannah; Kredo, Tamara; Chaplin, Marty; Fletcher, Tom (12 tháng 2 năm 2021). “Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID-19”. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2: CD013587. doi:10.1002/14651858.CD013587.pub2. ISSN 1469-493X. PMC 8094389. PMID 33624299.
54. ^ “Zinc”. Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University. 1 tháng 5 năm 2019. Truy cập ngày 20 tháng 5 năm 2020.
55. ^ Brian P. Dunleavy (13 tháng 5 năm 2020). “Zinc might boost effectiveness of malaria drug against COVID-19, experts say”. United Press International. Truy cập ngày 20 tháng 5 năm 2020.
56. “Hydroxychloroquine and Zinc With Either Azithromycin or Doxycycline for Treatment of COVID-19 in Outpatient Setting”. ClinicalTrials.gov. Truy cập ngày 10 tháng 9 năm 2020.
57. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, và đồng nghiệp (tháng 6 năm 2020). “Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State”. JAMA. 323 (24): 2493–2502. doi:10.1001/jama.2020.8630. PMC 7215635. PMID 32392282.
58. Risch HA (tháng 11 năm 2020). “Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk COVID-19 Patients That Should Be Ramped Up Immediately as Key to the Pandemic Crisis”. American Journal of Epidemiology. 189 (11): 1218–1226. doi:10.1093/aje/kwaa093. PMC 7546206. PMID 32458969.
59. Tilangi P, Desai D, Khan A, Soneja M (tháng 10 năm 2020). “Hydroxychloroquine prophylaxis for high-risk COVID-19 contacts in India: a prudent approach”. The Lancet. Infectious Diseases. 20 (10): 1119–1120. doi:10.1016/S1473-3099(20)30430-8. PMC 7255125. PMID 32450054.
60. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, và đồng nghiệp (tháng 8 năm 2020). “A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19”. The New England Journal of Medicine. 383 (6): 517–525. doi:10.1056/NEJMoa2016638. PMC 7289276. PMID 32492293. Tóm lược dễ hiểu.
61. Cohen MS (tháng 8 năm 2020). “Hydroxychloroquine for the Prevention of Covid-19 - Searching for Evidence”. The New England Journal of Medicine. 383 (6): 585–586. doi:10.1056/NEJMe2020388. PMC 7289275. PMID 32492298.
62. “Hydroxychloroquine, a drug promoted by Trump, failed to prevent healthy people from getting covid-19 in trial”. The Washington Post. 3 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2020.
63. “Hydroxychloroquine: NHS staff to take drug as part of global trial”. The Guardian. 21 tháng 5 năm 2020.
64. “Chloroquine/ Hydroxychloroquine Prevention of Coronavirus Disease (COVID-19) in the Healthcare Setting; a Randomised, Placebo-controlled Prophylaxis Study (COPCOV)”. 1 tháng 10 năm 2020.
65. ^ “WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 – 25 May 2020”. World Health Organization. 25 tháng 5 năm 2020. Truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2020.
66. “WHO pauses hydroxychloroquine coronavirus trial over safety concerns”. Global News. The Associated Press. 25 tháng 5 năm 2020. Truy cập ngày 27 tháng 5 năm 2020.
67. “Coronavirus: WHO halts trials of hydroxychloroquine over safety fears”. BBC News Online. 25 tháng 5 năm 2020. Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2020.
68. ^ “Top medical journals raise concerns about data in two studies related to Covid-19”. Stat. 2 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2020.
69. Servick K (2 tháng 6 năm 2020). “A mysterious company's coronavirus papers in top medical journals may be unraveling”. Science. doi:10.1126/science.abd1337.
70. Melissa Davey (28 tháng 5 năm 2020). “Questions raised over hydroxychloroquine study which caused WHO to halt trials for Covid-19”. The Guardian. Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2020.
71. Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN (tháng 6 năm 2020). “Retraction-Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis”. Lancet. 395 (10240): 1820. doi:10.1016/S0140-6736(20)31324-6. PMC 7274621. PMID 32511943.
72. “Coronavirus: Influential study on hydroxychloroquine withdrawn”. BBC News Online. 5 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 5 tháng 6 năm 2020.
73. “Covid-19: Lancet retracts paper that halted hydroxychloroquine trials”. The Guardian. 4 tháng 6 năm 2020. Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2020.
74. Andrew Joseph (3 tháng 6 năm 2020). “WHO resumes hydroxychloroquine study for Covid-19, after reviewing safety concerns”. Stat. Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2020.
75. Shaun Lintern (3 tháng 6 năm 2020). “Coronavirus: WHO re-starts hydroxychloroquine trials amid controversy over published research”. The Independent. Truy cập ngày 4 tháng 6 năm 2020.
76. “WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/Ritonavir treatment arms for COVID-19”.