Va néixer a Nova Orleans, Louisiana, el 18 d'octubre de 1961 en una família de sis fills on ell n'era el segon. A una edat molt primerenca va mostrar una bona predisposició per a la música estudiant jazz i música clàssica, i cap als 14 anys va actuar a l'Orquestra Filharmònica de Nova Orleans. Entre els anys 1975 i 1979, Marsalis toca amb la banda local de funk, The Creators, i també amb la New Orleans Symphony Brass Quintet, la New Orleans Community Concert Band, la New Orleans Youth Orchestra i la New Orleans Symphony. L'any 1978 se'n va a Nova York per assistir a la Juilliard School i, més tard, l'any 1980, ingressà als Jazz Messengers i tocà en una gira al quartet de Herbie Hancock. El 1981 començà una gira amb la seua pròpia banda, el 1982 formà el seu propi quintet juntament amb el seu germà Branford al saxo tenor i el 1983 publicà la seua primera gravació d'autors de música clàssica (Trumpet Concertos amb obres de Haydn, Hummel i Mozart). És en aquest darrer any que esdevé el primer i únic artista en guanyar dos premis Grammy el mateix any en les modalitats de música clàssica per Trumpet Concertos i de jazz per Think of One. El 1984 torna a guanyar dos premis Grammy en música clàssica i jazz amb Baroque Music for Trumpet i Hot House Flowers, respectivament. El 1985 aconsegueix altres dos premis Grammy per Black Codes From The Underground i els següents anys seran tot un reguitzell inacabable de distincions i premis que honoraran els seus mèrits artístics. El 1991 farà la seua primera aparició al Festival de Jazz de Marciac (França) i hi actuarà cada any des de llavors. El 1997 guanya el Premi Pulitzer en Música per Blood on the Fields i el 2008 compon i interpreta Abyssinian 200: A Celebration per a commemorar el dos-cents anniversari d'aquesta església baptista de Harlem. L'any 2009, la ciutat de Vitòria li atorga la Medalla d'Or i rep la insígnia de Cavaller de la Legió d'Honor (el guardó més gran que concedeix el govern francès).[2]