DNK umrežavanje

U genetici, do umrežavanja DNK dolazi kad razni eksogeni ili endogeni agensi reaguju sa dve različite DNK pozicije. Do toga može doći bilo na istom lancu (intralančano umrežavanje) ili na različitim DNK lancima (interlančano umrežavanje). Do umrežavanja takođe može doći između DNK i proteina. Replikacija DNK se blokira umrežavanjem, što uzrokuje replikacino zaustavljanje i ćelijsku smrt, ako se umrežavanje ne popravi.

RAD51 familija učestvuje u popravci.[1]

Agensi umrežavanja

[uredi | uredi kod]

Eksogeni

[uredi | uredi kod]

Alkilirajući agensi kao što su 1, 3-bis(2-hloroetil)-1-nitrozoureja (BCNU, karmustin) i azotni iperit, koji se koriste u hemoterapiji, mogu da se vežu za DNK u N7 poziciji guanina na suprotnim lancima i da tako formiraju unakrsnu vezu.[2]

Cisplatin (cis-diammindihloroplatina(II)) i njegovi derivati formiraju DNK umrežavanja u obliku monoadukta, međulančanog vezivanja, intralančanog vezivanja ili DNK-protein vezivanja. Oni prvenstveno deluju na susedni N-7 guanin formirajući 1, 2 intralančane veze.[3][4]

DNK oštećenje uzrokovano jonizirajućom radijacijom može da bude slično sa oštećenjima usled oksidativnog stresa, i te lezije su implicirane u starenje i kancer. Biološki efekti jednolančanog oštećenja radijacijom ili oksidacijom, npr. 8-oksoguanin i timin glikol, su ekstenzivno izučavani. Nedano je fokus prešao na neke od kompleksnijih lezija. Tandemske DNK lezije se formiraju sa znatnom frekvencijom dejstvom jonizujuće radijacije i metalom katalizovanim H2O2 reakcijama. Pod anoksičnim uslovima, specifično je javljaju dvobazne lezije kod kojih je C8 guanina vezan za 5-metilnu grupu susednog 3'-timina (G[8,5- Me]T).[5]

Endogeni

[uredi | uredi kod]
  • Azotasta kiselina se formira u stomaku iz dijetarnih izvora nitrita. Ona indukuje formiranje interlančanih DNK umrežavanja na amino grupi eksocikličnog N2 guanina u CG sekvencama.
  • Reaktivne hemikalije kao što je malondialdehid se endogeno formiraju kao produkt lipidne peroksidacije. One kreiraju eteno adukte formirane dejstvom aldehida koji podležu preuređenju da bi formirali veze između suprotnih lanaca.[6]
  • Psoraleni su prirodna jedinjenja (furokumarini), koji su prisutni u biljkama. Ta jedinjenja se aktiviraju u prisustvu UV zračenja. Ona formiraju kovalentne adukte sa pirimidinima. Kovalentni adukti se formiraju povezivanjem 3, 4 (piron) ili 4', 5’ (furan) psoralena sa 5, 6 dvostrukom vezom timina. Psoraleni mogu da formiraju dva tipa monoadukata i jedan diadukt (vezu između dva lanca) reagujući sa timinom.[7] Reakcija umrežavanja psoralena deluje na TA sekvence, uzrokujuči DNK interkalaciju i vezivanje jedne baze DNK sa bazom ispod nje. Psoralenski adukti uzrokuju zaustavljanje replikacije i koriste se u treatmanu psorijaze i vitiliga.
  • Aldehidi kao što su akrolein i krotonaldehid, koji su prisutni u dimu duvana ili automobilskim izduvnim gasovima, mogu da formiraju unakrsne veze između DNK lanaca. Guaninski DNK adukti takođe mogu da reaguju sa proteinima. Formiranje Šifove base između proteina i aldehida dovodi do povezivanja DNK i proteina.
  • Formaldehid (HCHO) indukuje formiranje protein-DNK i protein-protein veza, i često se koristi u molekularno biološkim eksperimentima.[8] These crosslinks may be reversed by incubation at 70 °C.[9]

Reference

[uredi | uredi kod]
  1. ↑ Gruver AM, Miller KA, Rajesh C, et al. (November 2005). „The ATPase motif in RAD51D is required for resistance to DNA interstrand crosslinking agents and interaction with RAD51C”. Mutagenesis 20 (6): 433–40. DOI:10.1093/mutage/gei059. PMID 16236763. 
  2. ↑ Ali-Osman F, Rairkar A, Young P (January 1995). „Formation and repair of 1,3-bis-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea and cisplatin induced total genomic DNA interstrand crosslinks in human glioma cells”. Cancer Biochem. Biophys. 14 (4): 231–41. PMID 7767897. 
  3. ↑ Poklar N, Pilch DS, Lippard SJ, Redding EA, Dunham SU, Breslauer KJ (July 1996). „Influence of cisplatin intrastrand crosslinking on the conformation, thermal stability, and energetics of a 20-mer DNA duplex”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (15): 7606–11. DOI:10.1073/pnas.93.15.7606. PMC 38793. PMID 8755522. 
  4. ↑ Rudd GN, Hartley JA, Souhami RL (1995). „Persistence of cisplatin-induced DNA interstrand crosslinking in peripheral blood mononuclear cells from elderly and young individuals”. Cancer Chemother. Pharmacol. 35 (4): 323–6. DOI:10.1007/BF00689452. PMID 7828275. 
  5. ↑ LC Colis, P Raychaudhury, AK Basu (2008). „Mutational specificity of gamma-radiation-induced guanine-thymine and thymine-guanine intrastrand cross-links in mammalian cells and translesion synthesis past the guanine-thymine lesion by human DNA polymerase eta”. Biochemistry 47 (6): 8070–8079. DOI:10.1021/bi800529f. PMID 18616294. 
  6. ↑ Mathews & Vanholde, Biochemistry, 2nd Edition. Benjamin Cummings Publication
  7. ↑ Qi Wu, Laura A Christensen, Randy J Legerski & Karen M Vasquez, Mismatch repair participates in error-free processing of DNA interstrand crosslinks in human cells,EMBO reports 6, 6, 551–557 (2005).
  8. ↑ Formaldehyde Crosslinking Experiments [1][mrtav link]
  9. ↑ Somashe Niranjanakumaria, Erika Lasdaa, Robert Brazasa, Mariano A. Garcia-Blanco. Reversible cross-linking combined with immunoprecipitation to study RNA–protein interactions in vivo. Methods. 2002 Feb;26(2):182-90. [2]

Vanjske veze

[uredi | uredi kod]
  • PDB 1AIO - Interactive structure for cisplatin and DNA adduct formation
  • PDB 204D - Interactive structure for psoralen and crosslinked DNA
  • Psoralen Ultraviolet A Light Treatment [3] Arhivirano 2006-10-06 na Wayback Machine-u